無菌隔離器的優(yōu)勢及其發(fā)展趨勢

馬 偉 孫石磊

（1.香港樂嘉文洋行有限公司上海代表處，上海200025；2.上海天祥質(zhì)量技術(shù)服務有限公司，上海200233）

0 引言

目前，在制藥行業(yè)中，藥品潔凈生產(chǎn)的發(fā)展趨勢可以總結(jié)為以下幾個方面：

（1）越來越多的生物技術(shù)藥品投入生產(chǎn)，而藥物對環(huán)境的影響非常敏感，必須保證整個生產(chǎn)過程在無菌環(huán)境下完成；

（2）隨著生產(chǎn)效率的提高，制藥企業(yè)加大了對相關(guān)生產(chǎn)人員和環(huán)境保護問題的重視力度；

（3）制藥企業(yè)對成本的控制要求和生產(chǎn)靈活性的要求日趨提高。由于這些原因，制藥生產(chǎn)企業(yè)迫切地需要提升所采用的生產(chǎn)工藝水平和設備質(zhì)量。

由于傳統(tǒng)的潔凈室無法將人員、生產(chǎn)環(huán)境分割開來，很容易導致一些活性產(chǎn)品受到污染，甚至導致活性的喪失。同時，傳統(tǒng)的潔凈室也無法保證生產(chǎn)人員在高毒性產(chǎn)品的生產(chǎn)過程中的安全，無法保證生產(chǎn)環(huán)境不被污染。另外，傳統(tǒng)的潔凈室還存在長期運行維護成本高、風險大、驗證困難的問題。

在這種情況下，包括限制進出屏障系統(tǒng)技術(shù)（RABS）和無菌隔離器技術(shù)（Isolator）在內(nèi)的隔離操作技術(shù)被引入了制藥行業(yè)，且得到蓬勃發(fā)展，而隔離器操作技術(shù)替代傳統(tǒng)的潔凈室操作技術(shù)也成為制藥行業(yè)發(fā)展的必然趨勢。

1 隔離操作技術(shù)簡介

隔離技術(shù)起源于手套箱技術(shù)，早期的隔離設備類似于常見的生物安全柜，但是由于配備了空氣凈化單元，并采用手套操作，更加提高了其安全性和實用性。隨著生產(chǎn)水平的提高，世界各國更加重視產(chǎn)品質(zhì)量、人員安全和環(huán)境保護，傳統(tǒng)的潔凈室技術(shù)越來越不能滿足生產(chǎn)的需要，因此，隔離技術(shù)應運而生，并逐漸被應用于航天工業(yè)、電子工業(yè)、食品工業(yè)、醫(yī)療領(lǐng)域以及制藥工業(yè)等眾多的行業(yè)。

在過去的30年中，隔離技術(shù)在制藥行業(yè)逐漸得到推廣，使制藥行業(yè)的生產(chǎn)技術(shù)有了巨大的變革。制藥行業(yè)采用隔離器操作技術(shù)主要有2個目的：一是保護產(chǎn)品免遭來自環(huán)境的污染，包括操作人員的活動所帶來的污染；二是保護操作人員，使其避免受到生產(chǎn)過程中有害物質(zhì)和有毒物質(zhì)的傷害。

最初隔離技術(shù)引入制藥行業(yè)是從實驗室的無菌測試開始，并逐漸推廣到了大生產(chǎn)過程中。另外，隔離技術(shù)還用于最終產(chǎn)品質(zhì)量控制的常規(guī)檢測方面，如無菌測試等。實現(xiàn)隔離操作的設備主要有限制進出屏障系統(tǒng)（RABS）和無菌隔離器（Isolator），如圖1所示。

圖1 限制進出屏障系統(tǒng)RABS（左）和無菌隔離器Isolato（r右）

自20世紀80年代以來，隔離技術(shù)在世界范圍內(nèi)已經(jīng)得到了廣泛的應用，在發(fā)達國家的官方法規(guī)中都有對隔離技術(shù)的定義和要求。近年來，隨著我國制藥技術(shù)的發(fā)展，隔離技術(shù)在國內(nèi)的制藥企業(yè)開始得到推廣，許多企業(yè)開始配備限制進出屏障系統(tǒng)或無菌隔離器設備。

另外，新版GMP對無菌藥品的生產(chǎn)有了更嚴格的要求，并且在附錄第1部分中，對隔離操作技術(shù)進行了單獨的說明：

第14條：高污染風險的操作宜在隔離操作器中完成。隔離操作器及其所處環(huán)境的設計，應當能夠保證相應區(qū)域空氣的質(zhì)量達到設定標準。傳輸裝置可設計成單門或雙門，也可以是同滅菌設備相連的全密封系統(tǒng)。

物品進出隔離操作器時，應當特別注意防止物品受到污染。

隔離操作器所處環(huán)境取決于其設計及應用，無菌生產(chǎn)的隔離操作器所處的環(huán)境至少應為D級潔凈區(qū)。

第15條：隔離操作器只有經(jīng)過適當?shù)拇_認后方可投入使用。確認時應當考慮隔離技術(shù)的所有關(guān)鍵因素，如隔離系統(tǒng)內(nèi)部和外部所處環(huán)境的空氣質(zhì)量、隔離操作器的消毒、傳遞操作以及隔離系統(tǒng)的完整性。

第16條：隔離操作器和隔離用袖管或手套系統(tǒng)應當進行常規(guī)監(jiān)測，包括經(jīng)常進行必要的檢漏試驗。

從以上條款可以看出，藥品生產(chǎn)中的隔離技術(shù)同樣也得到了我國衛(wèi)生部門的重視，而相應設備必然會在國內(nèi)的制藥行業(yè)中有所作為。

2 無菌隔離器相對于潔凈室和限制進出屏障系統(tǒng)技術(shù)（RABS）的優(yōu)勢所在

2.1 限制進出屏障系統(tǒng)技術(shù)（RABS）簡介

限制進出屏障系統(tǒng)技術(shù)是繼潔凈室技術(shù)后較早興起的一種隔離技術(shù)應用設備，美國FDA對RABS的定義為“A physical partition that affords aseptic processing area（ISO5）protection by partially separating it from the surrounding area”，即通過一個物理的隔斷將無菌工藝區(qū)（A級）與周圍的環(huán)境部分隔離開，給無菌工藝區(qū)域提供保護。

與傳統(tǒng)的潔凈室相比，RABS系統(tǒng)將生產(chǎn)中的A級環(huán)境與B級環(huán)境采用物理屏障隔開，如玻璃門等，而人員通過手套進行操作，從而減少了不同潔凈級別之間、操作人員與A級環(huán)境之間的交叉污染，對產(chǎn)品、人員和環(huán)境都起到了一定的保護作用。

根據(jù)高效過濾器的配備方法不同，RABS可以分為被動式RABS和主動式RABS，主要區(qū)別在于被動式RABS與環(huán)境的潔凈室共用高效過濾器，而主動式RABS配備有獨立的高效過濾器，如圖2所示。

圖2 被動式RABS（左）和主動式RABS（右）

根據(jù)氣流的運行方式不同，RABS又可以分為開放式RABS和封閉式RABS，主要區(qū)別在于，開放式RABS直接將風排入周圍的潔凈室中，封閉式RABS配備自循環(huán)通路，氣流在封閉式RABS內(nèi)循環(huán)，不會排放到潔凈室內(nèi)，如圖3所示。

圖3 開放式RABS（左）和封閉式RABS（右）

2.2 無菌隔離器（Isolator）簡介

無菌隔離是在RABS之后出現(xiàn)的一種更為先進的隔離設備，F(xiàn)DA對無菌隔離器的定義為“A decontaminated unit，supplied w ith Class 100（ISO5）or higher air quality，that provides uncomprom ised，continuous isolation of its interior from the external environment（e.g.Surrounding cleaning room air and personnel）”，即一個使用百級（A級）或更高潔凈等級的清潔空氣，無妥協(xié)的、連續(xù)的將內(nèi)部和外部環(huán)境隔開（如周圍的潔凈室空氣和人員）的隔絕污染的裝置。無菌隔離器采用完全密閉的系統(tǒng)將生產(chǎn)空間與周圍環(huán)境完全隔離，并配備相應的空氣處理單元（包含高效過濾器）以及過氧化氫滅菌裝置，可以自動完成隔離器中的環(huán)境滅菌、空氣凈化處理等工作，具有最高的安全性，如圖4所示。

圖4 無菌隔離器（Isolator）示意圖

2.3 無菌隔離器與傳統(tǒng)潔凈室、限制進出屏障系統(tǒng)技術(shù)（RABS）的對比

2.3.1 無菌隔離器與傳統(tǒng)潔凈室、RABS安全性方面的對比

傳統(tǒng)的潔凈室由于A級和B級區(qū)域沒有被分隔開，而操作人員直接在潔凈室中工作，導致了A級和B級的生產(chǎn)環(huán)境非常容易產(chǎn)生交叉污染。另外，人員的操作也會導致固體顆粒的產(chǎn)生和潔凈室層流的破壞。其中，人員、環(huán)境極易與高活性、高毒性的藥品接觸，不利于保護人員的安全。潔凈室內(nèi)的微生物和粒子水平也只能控制在10-3的水平。

對于開放式RABS來說，潔凈室中的A級和B級被物理屏障隔開，操作人員采用手套操作，大大減少了潔凈室環(huán)境交叉污染的可能性，在保證產(chǎn)品質(zhì)量和保護人員的安全方面都有非常好的效果。但是，由于開放式RABS與潔凈室共用空調(diào)系統(tǒng)，雖然微生物和粒子污染的控制能力增強，但還是存在交叉污染的可能性。

雖然封閉式RABS系統(tǒng)配備了獨立的空氣凈化單元，且RABS內(nèi)部的空氣循環(huán)使用，將人員、環(huán)境與產(chǎn)品幾乎完全隔離開來，安全性大大提高，并已經(jīng)可以用于一些易變質(zhì)、高活性和高毒性的藥品的生產(chǎn)。然而，封閉式RABS仍然不能達到100%的生產(chǎn)環(huán)境與外部環(huán)境的隔離標準，因此還是需要外部潔凈度為B級的潔凈室環(huán)境作為背景。

與潔凈室和RABS不同的是，無菌隔離器能夠?qū)⑸a(chǎn)環(huán)境與外部的人員和環(huán)境完全隔離開來，它不只配備單獨的高效過濾器，還配備有獨立空氣處理單元，這就相當于一個獨立的潔凈室環(huán)境。另外，由于無菌隔離器配有過氧化氫滅菌系統(tǒng)，可以獨立對其箱體內(nèi)表面和設備表面進行滅菌，可以將微生物和粒子水平控制在10-6甚至更低的水平。因此，無菌隔離器可以完全脫離B級背景的限制，安置于C級背景，甚至是D級背景之下，這也大大簡化了無菌制劑生產(chǎn)的操作復雜性。圖5為無菌隔離器與傳統(tǒng)潔凈室、RABS安全性方面的對比。

圖5 無菌隔離器與傳統(tǒng)潔凈室、RABS安全性方面的對比

2.3.2 無菌隔離器與傳統(tǒng)潔凈室、RABS安裝運行成本的對比

2.3.2.1 固定資產(chǎn)投資成本

圖6為普通潔凈室、RABS、無菌隔離器的固定投資成本對比示意圖。

通過對建筑費用、基礎設施建設以及設備本身投資的比較分析可見：（1）建筑費用投資方面，由于RABS與傳統(tǒng)潔凈室相同，需要B級環(huán)境為背景，因此該方面投資沒有太大的變化。而對于無菌隔離器來說，由于B級背景不再是必需條件，傳統(tǒng)潔凈室中的B級背景部分可以取消，從而降低了建筑費用成本。同樣，由于B級環(huán)境的取消，無菌隔離器在基礎設施建設方面的要求（例如空調(diào)系統(tǒng)）也低于潔凈室和RABS，因此成本較低；（2）對于設備本身的投資來說，潔凈室中增加RABS必然導致設備成本的增加，而無菌隔離器由于加裝了過氧化氫處理系統(tǒng)和獨立的空氣處理單元，因此成本最高。

圖6 普通潔凈室、RABS、無菌隔離器的固定投資成本對比

通過以上分析可以看出，潔凈室增加RABS只是在安全性方面對生產(chǎn)提供了更好的保護，但是由于設備投入增加，投資成本會高于傳統(tǒng)潔凈室；而無菌隔離器雖然設備本身投資較高，但因為降低了建筑費用和基礎設施建設費用，反而固定資產(chǎn)投資成本最低。

2.3.2.2 運行成本

圖7為普通潔凈室、RABS、無菌隔離器的運行成本對比示意圖。

圖7 普通潔凈室、RABS、無菌隔離器的運行成本對比

與潔凈室相同，RABS的使用沒有改變?nèi)魏螡崈艏墑e，因此使用RABS的能源消耗（主要為空調(diào)系統(tǒng)，包括空氣處理、溫度和濕度的控制）、潔凈服的使用成本相同，而RABS的引入又帶來更多的監(jiān)測項目，例如RABS手套的檢查、空調(diào)系統(tǒng)的檢測等，因此RABS的運行成本會略高于潔凈室。而對于無菌隔離器來說，因為不存在B級環(huán)境，因此可以大大減少生產(chǎn)車間能源的消耗，并且可以使用簡化的潔凈服。另外，在監(jiān)測成本方面，可以節(jié)約以前用于監(jiān)測B級環(huán)境所需要使用的大量設備以及人工。因此，無菌隔離器無疑是三者中運行成本最低、最經(jīng)濟的選擇。

2.3.2.3 占地面積

由于制藥行業(yè)對人、物流要求的特殊性，導致藥品生產(chǎn)車間的層數(shù)不能過多，這就意味著如果需要建設新的生產(chǎn)線，就必須重新建設車間，占用大量的土地，這無疑需要巨大的投資。

而無菌隔離器可以完全隔離生產(chǎn)環(huán)境和周圍環(huán)境，其可置于D級環(huán)境之中的優(yōu)勢可以幫助制藥企業(yè)節(jié)約高達50%的生產(chǎn)線占地面積。如圖8所示，采用無菌隔離器可以在相同面積的生產(chǎn)車間中放置2條甚至更多條的生產(chǎn)線。

圖8 傳統(tǒng)潔凈室/RABS生產(chǎn)線的布局（上）和無菌隔離器布局（下）

3 無菌隔離器的發(fā)展趨勢

根據(jù)實際的生產(chǎn)需要，未來制藥用無菌隔離器技術(shù)主要會向2方面發(fā)展：一是致力于不斷地提高生產(chǎn)能力；二是進一步提高產(chǎn)品的質(zhì)量和操作人員、環(huán)境的安全性。

3.1 更快的傳送速度以及更低的處理時間

對于一些特殊的產(chǎn)品，尤其是毒性高、活性高，而穩(wěn)定性差的藥物來說，從環(huán)境到隔離器需要無菌隔離罩提供更簡潔快速的傳送，并盡量降低藥物在設備中的處理時間。另外，隨著藥品生產(chǎn)設備生產(chǎn)速度的提高，所配套的無菌隔離器也需要與其相適應，以達到良好的配合效果。

目前，新型的隔離器采用高濃度的過氧化氫溶液噴霧直接進入無菌隔離器傳遞窗中，與以往加熱霧化過氧化氫的方法相比，該方法更加直接快速，整個過程可以在10～15 m in內(nèi)完成，大大提升了產(chǎn)品的傳送速度。對于大批量的物料傳輸來說，新型的電子束（E-beam）滅菌隧道與無菌隔離器配合使用，可以完成超高速的產(chǎn)品生產(chǎn)，如可以達到10 000～20 000支/h預填充注射器的生產(chǎn)速度。

無菌隔離器空氣處理系統(tǒng)性能的改善也為隔離器滅菌速度的提高提供了保證，早期的隔離器空氣處理系統(tǒng)與潔凈室類似，速度較慢。隨著隔離器技術(shù)的發(fā)展，用于隔離器的空調(diào)系統(tǒng)配備了更加快速的進出風單元和單獨的溫濕度調(diào)節(jié)裝置，這些技術(shù)都為提高隔離器的處理速度提供了保證。

此外，新型的隔離器配備了專用的一次性有害物質(zhì)過濾器，將傳統(tǒng)的空氣處理高效過濾器與有害物質(zhì)處理過濾器分開，有害物質(zhì)處理過濾器采用特殊的密閉設計，一次性使用，單獨更換，更加提高了無菌隔離器的安全性。

3.2 無菌隔離器中殘留過氧化氫的控制

在無菌隔離技術(shù)中的一個重要問題就是，如何減少隔離器中殘留過氧化氫對產(chǎn)品穩(wěn)定性的影響。常規(guī)情況下，通常采用引入大量無菌空氣至隔離罩中，并通過排風過程盡可能地降低隔離器中空氣過氧化氫的含量。目前的隔離器可以達到將過氧化氫濃度降低至10-6甚至更低的水平，在這樣的情況下如果進行連續(xù)的生產(chǎn)，后續(xù)批次的產(chǎn)品所接觸的過氧化氫濃度會更低。

現(xiàn)在隔離器生產(chǎn)廠商也正在對極低濃度進行研究，例如（1～30）×10-8的濃度下過氧化氫對不同產(chǎn)品的影響，以及產(chǎn)品生產(chǎn)過程中所用包材，例如西林瓶、卡式瓶對過氧化氫的吸收狀況等。相信這些研究的結(jié)果可以進一步擴大無菌隔離器的適用范圍，進一步提高產(chǎn)品的質(zhì)量。

4 結(jié)語

綜上所述，相對于傳統(tǒng)潔凈室和RABS而言，無菌隔離器具備安全性高、投入運行成本低的特點。隨著我國政府對藥品生產(chǎn)的要求日益嚴格，制藥企業(yè)愈加重視藥品質(zhì)量，而無菌隔離器本身生產(chǎn)技術(shù)的提高，也必將在我國制藥行業(yè)得以普及。

［1］宋勛.藥品生產(chǎn)中的隔離操作技術(shù)［J］.機電信息，2011（2）

［2］Ti l let t L.Bar rier isolators as an al ternative to a cleanroom［J］.Heal th System Pharmacy，1999，56（14）

［3］張慶基.隔離器技術(shù)應用及國內(nèi)外藥典有關(guān)無菌檢查法對潔凈環(huán)境要求的比較［J］.中國藥品標準，2003（1）

［4］Lar routurou P，Huchet J，Taugourdeau MC.Cent ral ized preparation of hazardous drugs—A choice between isolator and laminar air f low［J］.Pharmaceutisch Weekblad：Scieni f ic edition，1992，14（3）

［5］Pan Xiaogang，Deng Xiangning.Evaluation of elect ron beam （E-Beam） steri l ization technology［J］.Pharmaceutical Engineering，2008，28（6）

［6］王知堅，劉詠梅.無菌隔離艙在藥品無菌檢查中應用的驗證［J］.中國藥事，2005（2）