簡議凍干機(jī)技術(shù)的發(fā)展方向

陳華弟

(上海生物制品研究所有限責(zé)任公司，上海200052)

0 引言

凍干作為一種非常重要的制劑劑型正在越來越多地被應(yīng)用到藥品的生產(chǎn)制造中。其中，凍干機(jī)作為凍干的核心設(shè)備，其技術(shù)在近年來有著飛速發(fā)展，回顧凍干機(jī)的發(fā)展歷程，結(jié)合凍干機(jī)的自動化和無菌對策2大方面，本文總結(jié)了凍干機(jī)發(fā)展的2個主要方向。

1 自動化

在傳統(tǒng)的凍干生產(chǎn)線中，操作人員直接與藥品接觸最多的工藝環(huán)節(jié)主要有：轉(zhuǎn)運(yùn)無菌膠塞并將其加入到灌裝機(jī)的震蕩斗、無菌器具的轉(zhuǎn)運(yùn)和組裝、灌裝半加塞后的手動理瓶(圖1)、西林瓶的轉(zhuǎn)運(yùn)、凍干的手動進(jìn)出料。

以往制藥廠的操作人員把半加塞的藥品從液體灌裝機(jī)送往凍干機(jī)的擱板上，如圖2所示。這種人工操作的弊病很多，風(fēng)險也很大，主要包括以下幾個方面：(1)操作人員成為產(chǎn)品污染的主要來源。國內(nèi)凍干制劑生產(chǎn)的顯著特點是大規(guī)模制造，多數(shù)藥廠都是采用40 m2的凍干機(jī)生產(chǎn)凍干制劑，而且在1個無菌室就有好幾臺凍干機(jī)，在凍干機(jī)進(jìn)料和出料的過程中，無菌室內(nèi)經(jīng)常多達(dá)5～6個工作人員，存在非常大的污染風(fēng)險，不能滿足“強(qiáng)效高致敏性藥品必須盡可能避免與操作人員接觸”的要求。(2)生產(chǎn)成本大。身穿無菌服的操作人員不但生產(chǎn)效率低，而且成本高。另外，無菌工作區(qū)的造價也很昂貴。

為了在無菌凍干的核心區(qū)域操作中最大限度地減少操作人員的干預(yù)，在20世紀(jì)80年代初，國外就出現(xiàn)了凍干機(jī)的自動進(jìn)出料裝置，根據(jù)國際制藥工程協(xié)會ISPE數(shù)據(jù)顯示，至2007年，全世界至少已有100余套自動進(jìn)出料系統(tǒng)服務(wù)于世界各大凍干藥廠，其中絕大部分是在近10年中新建的。特別是2003年以后增長更為迅速，至少新增加35套以上的自動進(jìn)出料系統(tǒng)。從自動進(jìn)出料系統(tǒng)在行業(yè)中所占比例情況來看，美國約占到60%、歐洲約占到30%、日本約占到10%。中國從2009年開始也有部分客戶開始訂購全自動凍干進(jìn)出料生產(chǎn)線，到目前為止，各種自動進(jìn)出料生產(chǎn)線正在被大量使用或者正在安裝制作中，可見我國凍干機(jī)的自動進(jìn)出料系統(tǒng)的發(fā)展速度是非常快的。

圖3為AGV自動進(jìn)出料小車在無菌室的圖片。凍干機(jī)采用自動進(jìn)出料裝置的特點是：灌裝半加塞后的西林瓶自動理瓶、自動轉(zhuǎn)運(yùn)到凍干機(jī)門口、凍干自動進(jìn)出料，并且保證制品在軋蓋之前全部處于A級的保護(hù)狀態(tài)下，確保制品不被污染。

凍干車間采用自動進(jìn)出料系統(tǒng)的優(yōu)點主要有：

(1)減少A級區(qū)域操作人員的干預(yù)。原先人工手動的操作被自動化所取代，凍干核心區(qū)域可以真正做到少人化或無人化。

(2)更好地保證產(chǎn)品的無菌要求和保護(hù)操作人員的安全。對于無菌產(chǎn)品來講，最主要的是要保護(hù)產(chǎn)品的無菌性，由于采用了全自動進(jìn)出料系統(tǒng)取代原先傳統(tǒng)的手動進(jìn)出料方式，凍干核心區(qū)域的操作人員大大減少，并且杜絕操作人員身體部位直接出現(xiàn)在未完全密閉的產(chǎn)品上方，從而使無菌保障程度得到提高；而對于一些高致敏性產(chǎn)品，比如說抗腫瘤藥和抗癌藥，不僅需要保護(hù)產(chǎn)品的無菌性，同時還需要保護(hù)操作人員的安全性，而采用自動進(jìn)出料系統(tǒng)，再配合密閉式的隔離操作系統(tǒng)，不僅可以保護(hù)藥品的無菌性，還可以保護(hù)操作人員的安全性。

(3)減少微生物負(fù)荷，降低發(fā)生污染的概率。由于可以達(dá)到少人化或者無人化操作要求，而人作為無菌室最大的污染源，核心區(qū)域操作人員的數(shù)量大大降低，因此，產(chǎn)品的污染概率也大大降低。

(4)提高系統(tǒng)生產(chǎn)線的可重復(fù)性與可驗證性。自動化最大的優(yōu)點就是重演性、再現(xiàn)性非常好，也確保了藥品的重演性和再現(xiàn)性可以完成得非常好。

2 無菌對策

2.1 復(fù)壓過濾器的在線滅菌和完整性檢測

在凍干工藝過程中，藥品在升華干燥結(jié)束以后，為了使凍干箱內(nèi)的壓力能夠恢復(fù)到常壓，這時候需在凍干箱內(nèi)放入無菌氣體。此處所指的無菌氣體是指無菌空氣或者無菌氮氣等。復(fù)壓過濾器的濾芯質(zhì)量的好壞直接決定了進(jìn)入箱內(nèi)氣體的質(zhì)量。如果濾芯已經(jīng)失效，那么導(dǎo)入的氣體就不是無菌氣體，藥品就會受到污染。因此，在凍干機(jī)的復(fù)壓管路中設(shè)置除菌過濾器，并且對過濾器進(jìn)行完整性檢測就顯得非常有必要。傳統(tǒng)過濾器的滅菌和完整性檢測采用的是離線操作法，離線操作的缺點是：操作麻煩，無菌組裝會帶來二次污染的風(fēng)險。目前比較先進(jìn)的做法是在線滅菌和完整性檢測，設(shè)計要求除菌過濾器既能夠滅菌，又要能夠做完整性檢測。

為了確保導(dǎo)入的是無菌氣體，在每次凍干結(jié)束后，需對過濾器進(jìn)行在線滅菌，滅菌后對過濾器進(jìn)行完整性檢測。為了確保安全，一般在完整性檢測中串聯(lián)安裝2個過濾器，即2個過濾器“一前一后”安裝，冗余設(shè)計，如圖4所示，只要其中任意一個過濾器完整性檢測通過，即可進(jìn)入下一步的操作。

2.2 干式真空泵

常規(guī)凍干機(jī)的真空系統(tǒng)中采用油旋片式真空泵(簡稱油泵)，油泵的轉(zhuǎn)子與泵腔體的密封靠油來進(jìn)行，這樣，泵腔體內(nèi)就有油存在。根據(jù)研究表明，油分子在一定的真空度狀態(tài)下會從泵腔體內(nèi)逆擴(kuò)散到捕水器里，從而對藥品造成污染。如果使用干泵就徹底解決了這個問題，因為干泵是在無油的情況下工作的。但是，干泵并不就是無油泵。干泵的無油僅僅是指其泵腔體內(nèi)無油，在干泵其余的部位，比如軸承的潤滑就需要油，所以，干泵無油只是相對的。其實，我們平時用的羅茨泵也是一種干泵。

由于沒有油的密封，干式真空泵的缺點是極限真空度比較差，一般只能達(dá)到6～10 Pa。因此，在凍干機(jī)中使用干泵時，一般會選配羅茨泵，組成干式真空泵組，如圖5所示，確保整個凍干系統(tǒng)的真空度可以達(dá)到1 Pa以下。

3 結(jié)語

本文從凍干機(jī)的自動化和無菌對策2個方面，闡述了凍干機(jī)在發(fā)展歷程中的2個方向。目的是由凍干機(jī)發(fā)展歷程中的這2個方向，去開拓日后凍干機(jī)技術(shù)發(fā)展的更大的方向。