淺談新版GMP對建設潔凈室（區）廠房的環境要求

康愷 梁毅

（中國藥科大學國際醫藥商學院，江蘇南京210009）

0 引言

我國新版GMP于2011年3月1日起開始正式執行。新版GMP對于“廠房與設施”的條例共有5節33條，分別是原則（第8條）、生產區（第11條）、倉儲區（第6條）、質量控制區（第5條）和輔助區（第3條）。2010年的新版GMP與1998年版的GMP相比，在“廠房與設施”這一章從原來的23條增加到了33條，其中新增加條款12條，取消條款2條。

新版GMP在“廠房與設施”的條例中具體強調了廠房設計和布局的標準性和合理性，并具體從生產區、倉儲區、質量控制區和輔助區這4個區域分別作不同的標準進行細化分類。其中，對潔凈室的要求更加符合國際標準和我國的實際操作情況，有效地提高了藥品生產過程中的硬件要求，保證藥品生產過程中的質量。

1 新版GMP對廠房與設施的要求

新版GMP要求制藥企業在生產過程中消除混藥現象和污染現象，為此，制藥企業必須具備與生產能力相適應的廠房與設施條件。這包括建立合格標準的潔凈室（區）的空氣處理系統、照明通風系統、衛生安全系統等，制藥企業也采用潔凈技術體系作為潔凈室的重要組成部分以防止生產過程中的各種污染。而新版GMP要求所有制劑、原料藥的精制、包裝、干燥和所有直接接觸藥品的包裝材料的生產等都必須在潔凈室區域內完成。

1.1 生產過程中的潔凈控制

制藥企業的潔凈室（區）的含義是指必須按照規定標準對微粒、微生物等污染進行嚴格控制的所有區域。藥品有別于其他產品，藥品生產的潔凈室（區）必須包括以控制微粒污染為主要目的的工業潔凈廠房要求和以控制微生物污染為主要目的的生物潔凈室的要求。

微粒是指在藥品生產過程中遇到的無生命的污染物，如塵粒等污染會影響藥品質量，并在日后對人身安全造成危害。微生物是指在生產過程中遇到的有生命的污染物，如病毒、熱原、細菌和過敏性物質等，它們產生和附著在廠房和設施上，會對藥品造成污染，給環境造成危害。新版GMP要求下的潔凈室（區）的微生物限制標準是嚴格按照中國藥典（2010年版）中對藥品微生物限制的要求進行實施，具體標準如表1所示。

表1 中國藥典（2010年版）藥品微生物限度標準表

1.2 生產環境的潔凈控制

藥品生產企業不僅要在生產過程中對潔凈室（區）的污染進行控制，還要對生產環境進行污染控制。新版GMP將“無菌藥品”生產潔凈區分為以下4個級別[1]：

A級：高風險操作區，如灌裝區、放置膠塞桶和與無菌制劑直接接觸的敞口包裝容器的區域及無菌裝配或連接操作的區域，應當用單向流操作臺（罩）維持該區的環境狀態。單向流系統在其工作區域必須均勻送風，風速為0.36～0.54m/s（指導值），應當有數據證明單向流的狀態并經過驗證。在密閉的隔離操作器或手套箱內，可使用較低的風速。

B級：指無菌配制和灌裝等高風險操作A級潔凈區所處的背景區域。

C級和D級：指無菌藥品生產過程中重要程度較低的操作步驟的潔凈區。

以上各個級別所對應潔凈室（區）的潔凈度級別如表2所示。

新版GMP對于高風險的“無菌藥品”要求必須達到潔凈室（區）懸浮粒子和表面微生物監測的動態標準和規定[2]。新版GMP第48條規定應當根據藥品品種、生產操作要求及外部環境狀況等配置空調凈化系統，使生產區有效通風，并有溫度、濕度控制和空氣凈化過濾，保證藥品的生產環境符合要求。潔凈區與非潔凈區之間、不同級別潔凈區之間的壓差應當不低于10Pa。必要時，相同潔凈度級別的不同功能區域（操作間）之間也應當保持適當的壓差梯度。

表2 2010年新版GMP規定的潔凈室潔凈度級別

口服液體和固體制劑、腔道用藥（含直腸用藥）、表皮外用藥品等非無菌制劑生產的暴露工序區域及其直接接觸藥品的包裝材料最終處理的暴露工序區域，都應當參照“無菌藥品”附錄D級潔凈區的要求設置，制藥企業可根據產品的標準和特性對該區域采取適當的微生物監控措施，并按無菌藥品、原料藥、生物制品、血液制品、中藥制劑5個附錄分別提出潔凈度要求，非無菌原料藥精制、干燥、粉碎和包裝等生產操作的暴露環境應當按照D級潔凈區的要求設置；生物制品的潔凈度要求見第10章無菌制劑生產設備的驗證“生物制品生產操作實例”；血液制品的原料血漿破袋、合并、分離、提取、分裝前的巴氏滅活等工序至少在D級潔凈區內進行；中藥制劑的浸膏的配料、粉碎、過篩、混合等操作，其潔凈度級別應當與其配制操作區的潔凈度級別一致；中藥飲片經粉碎、過篩、混合后直接入藥的廠房應當能夠密閉，有良好的通風、除塵等設施，人員、物料進出及生產操作應當參照潔凈區管理條例；中藥注射劑濃配前的精制工序應當至少在D級潔凈區內完成。

2 新版GMP建設潔凈室（區）廠房的分析與設想

2.1 新版GMP潔凈室（區）廠房要求達到國際化標準

新版GMP對潔凈室（區）的空氣潔凈度要求不僅規范了我國制藥企業的生產操作過程，同時也達到了WHO及其他發達國家的GMP要求，具體的國內外標準如表3所示。GMP實施的終極目的是將生產操作過程中的人為差錯減小到最低程度，以有效地防止藥品受到污染，從而實現健全的質量保證體系[3]。在新版GMP實施過程中，必須站在推行多年的舊版GMP基礎之上，不能脫離了中國的實際發展水平，同時又要迅速與國際接軌，這對于我國制藥企業來說是一個全新的挑戰。

表3 中國2010版GMP潔凈度實施標準級別與國外實施標準對比

2.2 無菌藥品的潔凈室（區）構建難度頗大

新版GMP對于高風險的“無菌藥品”要求必須達到潔凈室（區）懸浮粒子和表面微生物監測的動態標準和規定。所以新建廠房潔凈室（區）應該按照最高級（A級）標準建造。但是，我國的實際水平和舊版GMP的多年實行情況，使得我國制藥企業在潔凈室（區）的設計、安裝、運行和管理方面都缺乏先進經驗，很難達到新版GMP的要求。例如我國制藥企業習慣于按照頂送側回的送回風方式來建造潔凈室（區），但當廠房換氣次數有所提高，頂送底回即地面格柵回風的方式就不能滿足潔凈室（區）的換氣要求。這樣一來，如果對廠房進行改造，不僅會使潔凈室（區）構建結構改變，在廠房管理上也會產生一系列新的問題。

2.3 控制潔凈室（區）的最大污染源

操作人員是藥品生產過程中最大的污染源也是最主要的傳播媒介，人員直接或間接地接觸藥品都會對藥品的質量產生嚴重影響，潔凈室內微粒來源如表4所示，其影響因素包括2個方面，一個方面是人員身體狀況所產生的污染；另一個方面是人員的個人衛生習慣所造成的污染。所以，控制好人員的衛生管理和監督是有效保證藥品質量的關鍵因素。

表4 潔凈室內微粒來源分析表

新版GMP第3章第4節“人員衛生”共計9條標準，嚴格要求和控制了人員衛生造成的廠房潔凈室（區）的污染，其規定了人員必須按照“良好衛生規程（GoodHygiene Practice，GHP）的8項基本操作法進行操作，還必須建立個人衛生檔案。在歐美發達國家的GMP章程中還規定從事高敏感區域的生產人員必須每6個月做1次blood test（血常規檢查）；從事視覺檢查崗位的人員必須進行eyetest（視力測試）等。

在防止人員產生污染的同時，減少操作人員人數及降低人員活動頻度是十分重要的。對于可不要求人員參與的生產工序（如灌裝、加塞等制作工序），可以依靠高性能的設備單獨完成，以避免造成人員污染。同時嚴格維持相鄰不同等級潔凈區之間的壓差不得低于10Pa、潔凈區與非潔凈區的壓差不得低于15Pa，以此減少塵埃粒子的滲入，盡可能減少塵埃粒子的產生是以最少換氣次數達到高等級潔凈度最經濟的方法。

3 結語

潔凈室（區）的廠房建設是新版GMP的主要硬件部分，硬件是GMP實施的基礎，而硬件是否符合標準直接影響藥品的生產質量[4]。我國制藥企業在建設潔凈室（區）的廠房時不僅要嚴格參照新版GMP操作規范來進行操作，同時還要按照GB50457—2008《醫藥工業潔凈廠房設計規范》來科學建設廠房，只有在設計質量和施工質量都達到潔凈室（區）廠房中符合操作標準的制作工藝，才能使得藥品質量有所保障，從而推動企業實現利益最大化。

［1］李鈞，李志寧.制藥質量體系及GMP的實施［M］.化學工業出版社，2011

［2］梁靜頻，王燕祖.GMP修訂帶來潔凈廠房的變革［J］.中國醫藥生物技術，2009，2（4）

［3］梁毅.制藥企業實施GMP認證及其意義［J］.機電信息，2012（20）

［4］梁毅.新版GMP教程［M］.北京：中國醫藥科技出版社，2011