奧氮平換用齊拉西酮治療精神分裂癥的安全性和有效性研究*

段艷平 司天梅 蘇允愛 黨衛民 鄧 紅 陳紅輝 劉鐵榜 陶 明

抗精神病藥物是精神分裂癥的主要治療手段［1］，第二代抗精神病藥物因其對精神分裂癥的廣譜療效以及較少的錐體外系不良反應［2］，臨床使用越來越多。美國的“臨床抗精神病藥干預效果試驗”(the Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness，CATIE)研究結果發現，總體上藥物的有效性近乎相當［3］，但是藥物的不良反應差異較大。目前廣為關注的不良反應是抗精神病藥物所致的代謝綜合征，第二代抗精神病藥物齊拉西酮對代謝指標的影響較小［4］，而且對于其他抗精神病藥治療無效或不能耐受其他藥物所致代謝綜合征的精神分裂癥患者是較好的治療選擇［5，6］。本研究旨在觀察不能耐受奧氮平治療或經奧氮平治療無效的精神分裂癥患者換用齊拉西酮治療的有效性和安全性。

1 對象與方法

1.1 對象

1.1.1 入組、排除與退出標準 2009年1月～2010年12月在北京大學第六醫院、四川大學華西醫院精神衛生中心、武漢精神衛生中心、深圳康寧醫院、浙江中醫藥大學附屬第二醫院5個中心共收集了患者100例。入組標準:(1)年齡18～65歲，性別不限，門診或住院患者;(2)符合美國精神疾病診斷與統計手冊第4版(DSM-IV)精神分裂癥診斷標準;(3)首次發作或非難治性的復發患者;(4)不能耐受奧氮平治療或者經奧氮平治療無效的患者;(5)基線時患者的陽性和陰性綜合征量表(PANSS)總分≥60分;(6)患者本人(或其法定監護人)簽署知情同意書。排除標準:(1)難治性精神分裂癥(既往接受過兩種或兩種以上抗精神病藥物系統治療無效);(2)對齊拉西酮過敏;(3)3個月內符合DSM-IV物質濫用的診斷標準;(4)有沖動、自傷或傷人的危險;(5)有嚴重的軀體疾病史;(6)懷孕、哺乳或拒絕在研究期間避孕的婦女;(7)血清鉀或鎂低于或超過正常范圍;(8)存在有明顯臨床意義的心電圖異常(如QTc間期≥450 ms)，QT間期延長病史，研究期間必須使用延長QT間期的藥物，有猝死家族史;(9)無法或不能遵守研究方案。退出標準:(1)安全原因(如無法耐受不良反應);(2)依從性差;(3)實驗中妊娠;(4)失訪;(5)撤銷知情同意書;(6)嚴重違反研究方案。本研究方案和知情同意書獲得北京大學第六醫院醫學倫理委員會審核批準。

1.1.2 一般資料 入組患者共100例，男45例，女55例，婚姻狀況以單身居多(68例)，教育水平以初中到本科之間為主(96例)，職業分布均衡。其中完成研究86例，脫落14例，主要原因為:失訪2例(14.28%)，不良事件 1例(7.14%)，撤回知情同意書 7例(50.00%)，療效不佳 2 例 (14.28%)，其他 2 例(14.28%)。在治療第2周末齊拉西酮加至治療劑量(126.38 ±28.32)mg/d，并保持到治療終點，最大治療劑量為(143.16 ±23.54)mg/d，平均滴定時間(12.7 ±15.2)d。治療期間有64例患者合并使用苯二氮類藥物或抗膽堿能藥物。

1.2 給藥方法 齊拉西酮快速滴定至治療劑量是最優給藥方案［7］。為盡量減輕藥物的不良反應，本研究采用交叉重疊換藥。在治療前2 d聯合齊拉西酮40 mg/d;第3天聯合齊拉西酮80 mg/d;從第5天開始齊拉西酮可維持在40～160 mg/d，分兩次服用，與餐同服;同時奧氮平在治療第5天減掉50%，在隨后5 d內減停。從治療第10天開始，接受單一齊拉西酮治療。在研究期間，可根據臨床需要使用苯海索和普萘洛爾;可酌情使用苯二氮類藥物，但連續使用不能超過14 d。不允許合并其他抗精神病藥、抗抑郁藥或者心境穩定劑。

1.3 評估方法 分別于基線和治療第2、4、8、12周末進行療效評估，包括 PANSS［8］，卡爾加里抑郁量表［9］(the Calgary Depression Scale forSchizophrenics，CDSS)，臨床總體印象量表(the Clinical Global Impressions，CGI)和生活質量量表(A 12-item Short-Form Health Survey Scale，SF-12)。減分率計算公式為(治療基線－隨訪值/基線值－基礎分)×100%。分別于基線和治療第4周及第8周末進行安全性評估，包括錐體外系副反應量表(A Rating Scale for Extrapyramidal Side Effects，RSESE)、實驗室檢查(空腹血糖、糖化血紅蛋白、血脂水平及血清泌乳素等)和心電圖檢查。療效及安全性評估均由專門培訓合格的醫師完成。

1.4 統計學方法 利用SPSS13.0軟件進行統計分析，計量資料均采用方式描述。對符合正態分布的評估指標進行重復測量方差分析，不符合正態分布的評估指標，對秩次進行重復測量的方差分析。檢驗水平α=0.05。采用Kaplan-Meier法進行生存分析。研究結束時缺少主要療效終點、次要療效終點或安全性終點的數據，則對基線后的末次觀察值進行結轉。

2 結果

2.1 療效評價

2.1.1 PANSS評分 PANSS總分和各因子分進行重復測量方差分析，差異有統計學意義(P＜0.001)，見表1。PANSS總分減分率、陽性癥狀減分率、陰性癥狀減分率以及一般精神癥狀減分率隨觀察時點的變化均具有統計學意義(F=210.9，P ＜0.001;F=176.7，P ＜0.001;F=86.6，P ＜0.001;F=139.8，P ＜0.001)。采用Kaplan-Meier法計算藥物起效(PANSS減分率≥20%)和有效(PANSS減分率≥50%)時間，平均起效時間29.2(中位數14)d，平均有效時間41.1(中位數28)d。陽性癥狀平均起效時間25.7 d，陰性癥狀為39.1 d，一般精神病理癥狀為 29.3 d。

2.1.2 CDSS評分 除自我貶低外，抑郁情緒、絕望感、罪惡性牽連觀念、病理性罪感、晨間抑郁、早醒和自殺觀念和客觀抑郁表現等癥狀均有明顯改善(P＜0.01)，各隨訪時點CDSS總分經重復測量方差分析差異有統計學意義(P＜0.01)，見表2。

表1 PANSS總分和各因子分在基線和各隨訪點的變化()

表1 PANSS總分和各因子分在基線和各隨訪點的變化()

量表 基線 第2周末 第4周末 第8周末 第12周末 F值 P值PANSS 總分 87.88 ±19.59 75.46 ±19.85 64.4 ±19.61 56.07 ±18.31 51.27 ±16.63 233.7 ＜0.001陽性癥狀量表分 23.24 ±6.64 18.56 ±5.59 14.92 ±5.41 12.20 ±4.92 10.87 ±4.23 217.0 ＜0.001陰性癥狀量表分 20.42 ±5.55 18.49 ±5.98 16.05 ±6.04 13.99 ±5.47 13.08 ±5.23 108.5 ＜0.001一般精神病理癥狀量表分 44.22 ±11.31 38.41 ±11.03 33.4 ±10.48 29.89 ±9.65 27.31 ±8.70 188.5 ＜0.001

表2 CDSS總分及各因子分在基線和各隨訪點的變化()

表2 CDSS總分及各因子分在基線和各隨訪點的變化()

2.1.3 CGI評分 各隨訪點CGI評分經重復測量方差分析差異有統計學意義(P＜0.001)，各隨訪時點CGI總分的分布情況，見圖1。

圖1 各隨訪時點CGI總分的分布情況

2.1.4 SF-12評分 通過SF-12評分評估患者的社會功能改善程度，結果顯示，隨著治療時間越長，社會功能改善越明顯(F=7.58，P ＜0.001)。見圖2。

圖2 SF-12隨時間變化情況

2.2 安全性評價 (1)剔除不良反應后的數據不完整者，共61例患者納入不良反應的分析，其中常見的錐體外系不良反應22例(36.07%)，相對少見的不良反應10 例(16.39%)，包括:激越 2 例(3.28%)、惡心1例(1.64%)、便秘 1 例(1.64%)、失眠 1 例(1.64%)、頭暈1 例(1.64%)、頭痛1 例(1.64%)、焦慮1例(1.64%)、口干 1 例(1.64%)、心動過速 1 例(1.64%)。(2)實驗室檢查中，空腹血糖、糖化血紅蛋白、甘油三酯、總膽固醇及催乳素水平隨觀察時點的變化無統計學意義(P＞0.05)。心電圖檢查(包括QTc、心率)隨觀察時點的變化無統計學意義(P＞0.05)。見表3。

表3 實驗室檢查、心電圖和生命體征在各隨訪點的改變()

表3 實驗室檢查、心電圖和生命體征在各隨訪點的改變()

注:*為該數據不符合正態分布，對秩次進行重復測量的方差分析;HR為心率，QTc為QT間期校正，PB為空腹血糖，HbA1c為糖化血紅蛋白，TG為甘油三酯，TC為總膽固醇

指標 基線 第4周末 第8周末 F值 P值HR(次/分) 65.33 ±12.07 65.47 ±11.46 66.04 ±10.83 1.65 0.19 QTc(ms) 392.21 ±68.00392.55 ±66.00391.40 ±50.00 0.45 0.64 PB(mmol/L) 5.32 ±1.21 5.35 ±0.91 5.39 ±0.93 0.93*0.40*HbA1c(%) 5.48 ±0.64 5.50 ±0.59 5.44 ±0.51 2.30 0.11 TG(mg/dl) 1.91 ±1.29 1.81 ±0.92 1.92 ±1.30 0.61*0.54*TC(mmol/L) 4.85 ±2.91 4.56 ±0.91 4.49 ±0.95 2.13*0.12*

3 討論

齊拉西酮是一種非典型抗精神病藥，具有5-HT2A受體、5-HT2C受體和5-HT1D受體拮抗作用及5-HT1A受體的強激動作用，并對NE、5-HT的再攝取具有輕度抑制作用［10］。本研究結果顯示齊拉西酮對陽性癥狀、陰性癥狀及情感癥狀有肯定療效，且隨治療時間延長，臨床總體印象及社會功能改善越明顯。這一點在多項研究中得到了證實［11～15］。總體上，齊拉西酮的不良反應少見且輕微，特別是對代謝指標的影響小。

抑郁癥狀是精神分裂癥患者最常見的情感癥狀，也是影響精神分裂癥患者社會職業功能與人際交往的最重要因素。本研究中，CDSS結果顯示，除自我貶低外，大多數抑郁癥狀均有明顯改善。Kinon等［14］采用隨機雙盲對照研究也證實齊拉西酮與奧氮平在治療8周后，精神分裂癥患者的抑郁癥狀均有明顯改善，而奧氮平治療組的體質量和代謝指標(包括甘油三酯和糖化血紅蛋白)有顯著升高。結果與Stahl等［11］研究一致，陰性癥狀的改善多在維持治療階段，且齊拉西酮劑量在80～120 mg/d即可顯示對陰性癥狀的改善作用。

美國的CATIE比較了第二代抗精神病藥治療后的代謝指標，包括體質量、總膽固醇、甘油三酯和糖化血紅蛋白水平等，結果表明齊拉西酮能改善代謝指標［7］。本研究中，治療前后代謝指標(包括甘油三酯、總膽固醇、血糖及糖化血紅蛋白)并無明顯變化。根據基線時患者的PANSS評分為(87.88±19.59)分，可以反映出本研究入組的患者病情較重，而基線時大部分患者的代謝指標處于正常范圍內，其中僅有6例(5.9%)血糖偏高，比較這6例患者治療前后的血糖變化具有統計學意義(F=5.28，P ＜0.05)，本研究結果顯示齊拉西酮對代謝指標的影響小，同時對異常的代謝指標有改善作用。

本研究中采用交叉重疊換藥，在治療前5 d齊拉西酮快速滴定至治療劑量，從第5天開始奧氮平逐漸減停，在換藥的過程中未發現明顯不良反應。第2周末齊拉西酮達到平均劑量120 mg/d，平均最大劑量達143 mg/d，大多數研究證實齊拉西酮快速滴定至治療劑量120 ～ 160 mg/d，且與餐同服時療效更佳［7～16］。本研究結果顯示，齊拉西酮對精病癥狀和情感癥狀療效好的原因在于快速達到治療劑量，且跟與餐同服有關。

本研究還存在一定不足。首先，未設計活性藥物或安慰劑對照，采用自身對照。其次，盡管評估了癥狀的起效時間，但評估間隔相對較長，未能精確評估治療2周內癥狀的改善情況。另外，由于樣本量有限，脫落率相對較高，其結果具有一定的局限性。

總體上，本研究表明，對奧氮平治療無效或者不能耐受奧氮平不良反應的精神分裂癥患者，采用快速滴定交叉換藥安全可行，換用齊拉西酮治療能改善精神病性癥狀和情感癥狀，社會功能也可以明顯改善，總體不良反應輕微且少見。本研究為臨床上精神分裂癥患者的治療藥物選擇提供了一定依據。

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