阿立哌唑與齊拉西酮治療首發精神分裂癥對照研究

張洪新

阿立哌唑(Aripiprazole)和齊拉西酮(Ziprasidone)均為新型抗精神藥物，國內上市時間均較晚，分別為2004年和2007年。兩種藥物對精神分裂癥有良好療效，神經內分泌系統影響較小，對體重、脂糖代謝等影響不顯著［1］。本研究旨在進一步比較兩藥在治療首發精神分裂癥時的療效和安全性，以期更好地指導臨床用藥。

1 對象與方法

1.1 對象

1.1.1 入組與排除標準 入組對象為2011年9月～2012年8月在勝利石油管理局勝利醫院精神科門診及住院的首發精神分裂癥患者。入選標準:符合CCMD-3精神分裂癥的診斷標準［2］;年齡18～60歲;陽性和陰性綜合征量表(PANSS)評分≥60分;臨床總體印象量表(CGI)評分≥4分。獲得受試者、家屬、監護人或法定代理人的書面知情同意。排除標準:合并嚴重器質性疾病患者;酒精和藥物依賴者;妊娠或哺乳期婦女;有嚴重攻擊行為者;有嚴重自殺企圖者。

1.1.2 一般資料 符合入選標準的首發精神分裂癥患者共110例，脫落7例，完成研究103例。阿立哌唑組51例，年齡19～58歲，平均(32.2±8.2)歲，病程 1個月 ～5年，平均(2.8 ±2.6)年;齊拉西酮組52 例，年齡18～57歲，平均(32.1±7.1)歲，病程 1個月 ～6年，平均(2.7±2.8)年。年齡、受教育程度、婚姻狀況、精神疾病家族史、精神分裂癥病程及CCMD-3診斷分型、病情嚴重程度及服藥依從性兩組間比較在統計學上無顯著性差異(P＞0.05)，兩組資料具備可比性。

1.2 方法

1.2.1 研究設計 采用隨機、雙盲、雙模擬平行對照研究方法。入選的每位患者按序號隨機分配進入研究，阿立哌唑和齊拉西酮按隨機數字表進行1∶1分配［3］，在統計分析完成后進行揭盲。

1.2.2 服藥方法 采用雙盲、雙模擬的給藥方法:阿立哌唑(博思清)組服用阿立哌唑口崩片和齊拉西酮模擬片(安慰劑)，齊拉西酮(思貝格)組服用齊拉西酮片和阿立哌唑模擬片(安慰劑)。阿立哌唑組起始劑量為5 mg/d或10 mg/d，齊拉西酮組起始劑量為20～40 mg/d，在2周內根據療效及副反應調整藥物劑量。療程共10周，治療期間可根據病情酌情使用單種苯二氮類藥物，不預防性使用抗膽堿能藥。

1.2.3 療效評定 以 PANSS［4］減分率評定療效，PANSS在入組前、治療后第2，6，10周末測查1次。根據PANSS減分率按4項標準評定臨床療效。PANSS總減分率≥75%為痊愈，50% ～74%為顯著進步，25%～49%為好轉，＜25%為無效。PANSS總分及其陽性癥狀分、陰性癥狀分、精神病理分和CGI評分［5］的變化作為次要療效指標。

1.2.4 副反應評定 采用副反應量表(TESS)［5］評定，于治療后第2，4，8周末測查1次。在治療前和治療后2，4，8周末平均進行的血常規、肝功能、腎功能、心電圖和體質量的監測。

1.2.5 統計處理 采用SPSS 13.0統計軟件包進行資料整理，計量資料用t檢驗，計數資料用χ2檢驗。

2 結果

2.1 臨床療效

2.1.1 療效比較 阿立哌唑組痊愈19例(37.3%)，顯著進步15 例(29.4%)，好轉13 例(25.5%)，無效4例(7.8%)。阿立哌唑組顯效率(痊愈+顯著進步)為66.7%，有效率(痊愈+顯著進步+好轉)為92.2%。齊拉西酮組痊愈18例(34.6%)，顯著進步16例(30.8%)，好轉 14 例(26.9%)，無效4 例(7.7%)，顯效率為64.4%，有效率為92.3%。兩組顯效率比較無顯著性差異(χ2=0.187，P ＞0.05)，有效率比較無顯著性差異(χ2=0.001，P ＞0.05)。

2.1.2 PANSS量表分比較 各時點 PANSS總分、陽性癥狀量表分、陰性癥狀量表分和精神病理量表分，兩組間比較均無顯著性差異(P＞0.05)。兩組治療前后比較在第2周末有顯著性差異(P＜0.05)，在第6、10周末有極顯著性差異(P＜0.01)。見表1。

表1 兩組治療前后各時點PANSS總分及各因子分比較()

表1 兩組治療前后各時點PANSS總分及各因子分比較()

注:與同組治療前比較，*P ＜0.05，＊＊P ＜0.01

2.1.3 CGI分比較 各時點CGI分兩組間比較均無著顯性差異(P＞0.05)，兩組治療前后比較在第2周末有顯著性差異(P＜0.05)，在第6、10周末有極顯著性差異(P＜0.01)。見表2。

表2 兩組治療前后各時點CGI-S分比較()

表2 兩組治療前后各時點CGI-S分比較()

注:與同組治療前比較，*P ＜0.05，＊＊P ＜0.01

2.2 副反應比較 在為期10周的治療過程中，以TESS來評定阿立哌唑和齊拉西酮的副反應，以3級(中度)及以上的副反應作比較。兩藥的副反應多出現在用藥早期，因此，除了體質量增加和月經紊亂兩項是在第10周評定外，其余項目均在第2周評定。阿立哌唑組惡心嘔吐、頭痛的發生率比齊拉西酮組多(14.00%、1.96%，P ＜ 0.05;18.00%、1.96%，P ＜0.01)，齊拉西酮組口干、食欲減退或厭食比阿立哌唑組多(均為 15.69%、1.96%，P ＜0.05)。兩藥的錐體外系反應不明顯，較少引起體質量增加和月經紊亂，未發現溢乳現象。見表3。

3 討論

為排除病程長以及應用抗精神病藥物等因素對療效和不良反應的影響，本課題只選取首次發病，從未用過抗精神病藥物的患者。研究結果顯示兩種藥物均是對精神分裂癥療效較好的抗精神病藥，且治療效果相當。用藥的第2周均已明顯起效，治療第6、10周時，就顯示出它們顯著的抗精神病作用，對患者的陰性、陽性癥狀、精神病理方面都有顯著的療效。通過治療前后CGI分值的變化也證明了這點。

表3 阿立哌唑組和齊拉西酮組TESS評定結果比較

阿立哌唑的藥理作用與第一代、第二代抗精神病藥有所不同，治療精神分裂癥時，主要通過多巴胺(DA)D2部分激動作用起到提高額葉不足的DA功能，增進神經傳遞，從而改善陰性癥狀;通過降低中腦-邊緣系統通路過高的DA功能，下調亢進的DA活性，從而改善陽性癥狀［6，7］。阿立哌唑還可以通過5-HT2A受體阻斷作用和5-HT1A部分激動作用，對患者的陰性癥狀、認知功能、抑郁焦慮等情感癥狀有改善作用［8］。由于阿立哌唑具有上述獨特的藥理作用，被稱為“DA-5HT系統穩定劑”［9］，也有學者稱之為第三代抗精神病藥。齊拉西酮對5-HT2A、5-HT2C的強效拮抗作用可能和抗精神病作用、減少EPS發生有關，對5-HT1A強效激動作用及對5-HT1D的強效拮抗作用，可能和抗抑郁焦慮作用及改善認知有關;齊拉西酮對M2膽堿能受體幾乎沒有作用，所以抗膽堿能副作用很少;齊拉西酮的抗抑郁焦慮作用機制可能和其對5-HT和NE再攝取的抑制作用有關［10］。從上可見，兩藥在對受體作用方面有部分是類似的。因此，兩種藥物均顯示出明顯的抗精神病作用和抗抑郁焦慮作用。

本次研究結果顯示，阿立哌唑和齊拉西酮總的副反應均較低，阿立哌唑總的副反應較齊拉西酮略低一些，但兩者間無顯著性差異(P＞0.05)，只是兩藥的副反應各有異同。兩種藥物均出現較多的副反應是嗜睡、頭暈和暈厥。阿立哌唑在惡心嘔吐、頭痛的發生率明顯比齊拉西酮多;齊拉西酮在口干、食欲減退或厭食的發生率明顯比阿立哌唑多。以上的副作用一般在用藥早期較明顯，多為輕至中度，患者一般能夠耐受，無需特殊處理。兩種藥物均較少引起錐體外系反應、體質量增加、月經紊亂，沒有溢乳現象，所以女性精神分裂癥患者更容易接受，服藥的依從性高，這是兩藥有別于其他抗精神病藥較明顯的優勢。

可見，阿立哌唑、齊拉西酮均是安全有效的非典型抗精神病藥，用于精神病的臨床治療，可以較好地控制患者的精神癥狀，改善患者的認知功能［11］。雖然副反應有異同，但由于其副反應少，尤其是較少引起錐體外系反應、體質量增加及月經紊亂，沒有溢乳現象，使患者更能樂于接受使用，可以提高患者服藥的依從性，鞏固患者的治療效果。由于本試驗觀察的時間僅10周，對于兩種藥物長期的療效和副作用尚需要進一步的追蹤觀察。

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