757例初治肺結核患者抗結核治療效果影響因素分析

陳紅光 王春霞 劉海濤 劉民

結核病是嚴重危害人類健康的傳染病，也是全球面臨的主要公共衛生問題之一。我國第五次結核病流行病學抽樣調查（簡稱“流調”）結果顯示，與2000年的第四次流調結果相比，全國肺結核患病率整體呈現下降趨勢，但下降速度緩慢，疫情仍很嚴重［1］。當前針對肺結核的防控主要從患者的發現及治療兩方面開展工作，隨著近些年肺結核初治失敗、復發及耐藥患者的增多，針對初治肺結核治療效果及其影響因素的研究得到關注［2－4］。本研究采用同時考慮治療時間、治療結果及截尾數據的生存分析模型探討肺結核治療動態及其影響因素，為提高肺結核治療效果提供依據。

材料和方法

一、資料來源

搜集2009年1月1日至2011年12月31日在江蘇省響水縣疾病預防控制中心登記管理的活動性初治肺結核患者共計757例。所有疑似患者均進行X線胸部透視（簡稱“胸透”）檢查，胸透檢查異常者進行X線胸片及痰涂片檢查確診；治療方案分為以下兩種，根據診斷類型選擇2H3R3Z3E3／4H3R3或2H3R3Z3E3／10H3R3E3兩種治療方案（診斷為繼發性的采用2H3R3Z3E3／4H3R3方案，其他分類采用2H3R3Z3E3／10H3R3E3方案）；肺結核患者的治療管理針對性地采用全程督導化療、強化期督導化療、全程管理和自服藥管理四種。確診患者均按照《中國結核病防治規劃實施工作指南（2008年版）》［5］中的要求進行DOT管理。初治肺結核患者于2、5、6個月末進行痰涂片隨訪檢查，治療效果通過治療隨訪期間X線胸片、痰涂片檢查進行綜合評估［5］。本次研究共得到有效研究對象757例，其選擇過程見圖1。研究對象中男520例（68．69%），中位年齡47歲，女237例（31．31%），中位年齡41歲。患者職業以農民467（61．69%）和工人104（13．74%）為主。涂陽患者 428 例 （56．54%），涂陰患者 329 例（43．46%）。延遲3周以上就診患者約203例（26．82%），平均延遲約31d。患者治療轉歸中，成功治療720例（其中治愈409例，完成療程311例），其他37例。

圖1 研究對象選擇流程圖

二、研究方法

疑似肺結核患者確診時采集相關信息，如性別、年齡、職業、戶籍、患者來源、首次癥狀出現時間及首次就診時間。后期隨訪過程中，采集隨訪治療時間及治療效果，觀察結束后采用生存分析模型探討肺結核治療動態過程及影響其治療效果的因素。

（一）生存分析有關定義

生存分析前需明確研究起點事件和終點事件，生存時間，截尾數據等。本研究中患者開始接受治療即為起點事件，成功治療為終點事件，患者開始接受治療日期為觀察起點，觀察截止時間為2011年12月31日。以取消登記原因作為是否成功治療的判定依據，取消登記原因分為：治愈、治療完成、丟失、遷出、死亡和其他。其中取消登記原因為治愈和治療完成的作為本次研究的終點事件，即成功治療，生存時間為患者開始治療日期與取消登記日期之間時間。在觀察期間內未出現終點事件的均視為截尾數據，包括死亡、遷出、丟失等。

（二）生存分析和Cox比例風險回歸

生存分析是將結局和結局出現的時間，以及截尾數據同時考慮的一種分析方法，單因素分析一般采用log－rank檢驗。log－rank分析為一種時序分析，屬于非參數分析方法，用于比較不同特征整體生存時間分布情況。其具體計算方法為先將兩組每一生存時間t（j）的資料列成2×2列聯表的形式，其中第一組生存數為d1j，死亡數為n1j－d1j，第二組生存數為d2j，死亡數為n2j－d2j，兩組生存合計數為d1j＋d2j，兩組生存和死亡合計數為Nj，那么估計生存數計算公式為e1j＝n1j（d1j＋d2j）／Nj，通過兩組各因素實際觀察值與估計值之間的卡方檢驗來進行統計檢驗。多因素分析用Cox比例風險回歸模型。其一般形式為λ（t）＝λ0（t）exp（a1x＋a2x2＋…amxm），式中λ（t）表示時刻，t暴露于危險因素和協同因素狀態（x，x2，…，xm）的風險函數，（a1，a2，＋…am）為回歸系數。

表1 本研究中的變量賦值

三、統計學分析

采用Excel收集整理數據并進行邏輯校錯，采用Kaplan－Meier乘積極限法估計成功治療率及成功治療時間，采用log－rank進行單因素分析，采用Cox風險回歸模型進行多因素分析，多因素分析中變量的納入和剔除標準分別為ɑ＝0．05和ɑ＝0．06，以P＜0．05為差異具有統計學意義。其中連續型變量轉變為有序分類變量，分類變量以啞變量形式參與分析，統計分析采用STATA 9．0軟件完成。

結 果

一、研究對象成功治療時間

用Kaplan－Meier繪制肺結核患者累計生存率曲線，如圖2所示，其中37例不良治療轉歸產生的截尾數據見圖中左側標示。肺結核的成功治療率隨著治療時間增加而逐漸提高，經正態性檢驗發現肺結核患者成功治療日期呈偏態分布，從首次接受治療到成功治療的中位時間為182d。

圖2 757例肺結核累計生存率曲線

二、影響肺結核成功治療的因素分析

對成功治療的720例患者采用log－rank單因素進行組間比較，通過比較不同因素成功治療數與估計治療數之間分布差異來進行單因素判定。結果顯示男女之間、不同年齡段之間、職業群體之間、不同痰涂片結果之間實際成功治療與估計成功治療比例分布差異無統計學意義（P＞0．05）。然而，來源為轉診、因癥就診及其他途徑患者的實際成功治療數所占 比 例 分 別 為 24．17% （174／720），66．53%（479／720），9．31% （67／720），與各來源估計成功治療比例（29．86%，59．72%，10．42%）之間分布差異具有統計學意義（χ2＝23．19，P＝0．000）。存在延遲與未存在延遲就診患者的實際成功治療數所占比例分別為26．67%（192／720）與73．33%（528／720），與是否存在延遲估計成功治療比例之間分布差異具有統計學意義 （χ2＝11．33，P＝0．001）（表2）。

對所有變量進行Cox多因素分析，結果如表3所示。其中職業分類中農民（OR＝0．787，95%CI＝0．650～0．953）及其他職業人群來源（OR＝0．755，95%CI＝0．591～0．966）患者的成功治療率低于工人；年齡分類中45～歲（OR＝1．213，95%CI＝1．014～1．452）及≥60歲（OR＝1．323，95%CI＝1．069～1．636）的兩個患者組的成功治療率高于30歲以下年齡組；患者來源方式中因癥就診患者的成功治療率要高于轉診來源患者（OR＝1．498，95%CI＝1．275～1．760），延遲就診患者的成功治療率要低于非延遲就診患者（OR＝0．782，95%CI＝0．658～0．929）。

表2 720例成功治療患者log－rank單因素分析

表3 影響肺結核成功治療的多因素分析結果

討 論

肺結核的有效治療作為控制傳染源的重要手段，對結核病的防控發揮著至關重要作用。對結核治療轉歸的分析是評價治療效果的重要方法。當前對結核患者治療轉歸的評價及評估多采用直接描述的辦法，直接描述難以分析多因素對治療效果的影響。如因素較多，進行分層分析不僅工作量大，對于樣本量也有一定的要求。本次研究采用的生存分析模型恰好能夠彌補這一缺陷，并可以充分利用“截尾”數據全面反映治療動態及治療效果。

本研究結果顯示初治肺結核的成功治療情況隨著治療時間增加而逐漸提高，成功治療中位時間為182d，基本等同《中國結核病防治規劃實施工作指南（2008年版）》中初治患者的治療時間［5］。生存率曲線顯示不良轉歸及其他原因引起的截尾數據多發生在治療早期，提示針對初治患者早期的治療管理應有所加強，尤其是強化期，因該治療階段的藥量相對較大，部分初治患者會出現嚴重不良反應而影響治療的依從性及連續性，從而影響到治療效果。單因素分析中，提示患者來源方式及延遲就診與初治肺結核成功治療之間關聯具有統計學意義。Cox風險比例模型多因素分析結果顯示職業、年齡、患者來源方式及延遲就診情況為影響肺結核成功治療的因素。職業分類中農民及其他職業人群的成功治療率低于工人，可能與經濟條件、工作條件、生活條件及健康知識知曉差異有關。45歲以上2個年齡組人群的成功治療率高于30歲以下年齡組，可能與30歲以下年齡組患者的社會角色有關，該人群多為學生人群或剛參加工作的年輕人群，工作和生活壓力比較大，社會活動及流動性較大，這些都可能會影響到其服藥的連續性及依從性，從而影響其結核的治療效果。轉診方式發現患者的成功治療率相對低于因癥就診方式，與當前各級醫療機構疑似結核患者的發現及轉診工作存在的問題有關［3］，包括疑似結核患者的發現延遲、發現后轉診延遲、轉診到位率及轉診政策的執行力度等，提示應加強針對各級醫療機構人員結核病防治知識的培訓，提高其對疑似結核病患者的警惕性，以早期發現并有效轉診。本研究中全部患者3周以上延遲就診比例約占25%，2周以上延遲就診所占比例近50%，高于國內其他研究或報道［6－7］。延遲就診容易引起患者的延遲治療，延遲治療不僅會增加結核的死亡率及其他不良轉歸，還會引起結核病在人群中的傳播［8－9］，對于結核病的防治極為不利，提示應盡快在當地開展結核患者延遲就診原因分析，以便采取積極策略及措施予以應對。此外，影響結核治療效果的影響因素還有很多，包括實際服藥情況、治療方案、個體差異、合并其他疾病等，本研究僅分析了其中部分危險因素，同時由于研究地區的選擇，本研究結果僅反映研究地區結核患者抗結核治療效果的動態過程及影響因素。

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