小劑量布地奈德/福莫特羅干粉吸入聯合茶堿緩釋片口服治療中度哮喘的療效觀察

陳瑞芳，張挪富，高 怡

(1廣東藥學院附屬第一醫院，廣州 510080;2廣州醫學院第一附屬醫院)

支氣管哮喘(簡稱哮喘)是常見的慢性呼吸道疾病，其病理改變主要是氣道炎癥和平滑肌痙攣。雖然目前尚無根治的辦法，但經過規范和合理的治療，80%的哮喘患者可以達到控制目標并長期維持［1］。目前國內常用吸入表面激素聯合長效β2受體激動劑治療哮喘，此方法尤其適合中重度持續哮喘患者的長期治療［2］。布地奈德/福莫特羅干粉吸入劑是糖皮質激素布地奈德和長效β2受體激動劑福莫特羅的新型復方干粉吸入劑。而茶堿緩釋片因其價廉、口服后晝夜血藥濃度平穩、平喘作用維持時間較長、不良反應少、患者依從性好等優點，是目前治療支氣管哮喘的臨床一線用藥。2009年12月～2010年12月，我們比較了布地奈德/福莫特羅干粉單用及與聯合茶堿緩釋片治療中度哮喘患者的臨床療效、安全性、藥物經濟學。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇同期在廣州醫學院第一附屬醫院和廣東藥學院附屬第一醫院門診就診的中度哮喘患者60例，均符合中華醫學會呼吸病學分會哮喘學組2008年制定的診療標準和病情嚴重程度分級［2］，并符合以下標準:年齡14～60歲;非急性期中度哮喘患者;實驗前4周內未使用糖皮質激素;非激素依賴病史;試驗前1周內未使用β2受體激動劑和茶堿類藥物;無慢性疾病及嚴重的心、肝、肺、腎疾病及內分泌代謝性疾病和精神異常史;無活動性消化性潰瘍和未經控制的驚厥性疾病;非孕婦或哺乳期婦女;無對布地奈德、福莫特羅、茶堿類藥物過敏及吸入乳糖過敏;有能力使用吸入裝置和按要求填寫日記卡。按照隨機數字表法隨機將患者均分A、B兩組，A組2例因未完成計劃療程等原因脫落。其中，A 組男18例、女10 例，年齡(27.0 ±7.9)歲，病程(3.6±2.9)年，第 1秒用力呼氣容積(FEV1)(1.78 ±0.56)L，FEV1占預計值的百分比(FEV1%)(71.13±5.44)%;B 組男 16例、女 14例，年齡(27.5 ±8.2)歲，病程(3.3 ±2.8)年，FEV1(1.68 ±0.46)L，FEV1%(71.08 ±4.40)%。兩組臨床資料具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 藥物劑型及價格 布地奈德/福莫特羅干粉吸入劑(阿斯利康公司生產)，其劑型有2種:160 μg/4.5 μg，含布地奈德 160 μg/吸和福莫特羅 4.5 μg/吸，60 吸/盒，售價259.23 元/盒;80 μg/4.5 μg，含布地奈德 80 μg/吸和福莫特羅4.5 μg/吸，60 吸/盒，售價185.2元/盒。茶堿緩釋片(廣州邁特興華制藥廠有限公司生產)，0.1 g/片，24 片/盒，售價6.57元/盒。

1.2.2 治療方法 A組給予布地奈德/福莫特羅干粉吸入劑(80、4.5 μg/吸)早、晚各1 次，茶堿緩釋片0.2 g/次、每12 h 1次口服。B組給予布地奈德/福莫特羅干粉吸入劑(160、4.5 μg/吸)早、晚各 1 次。療程均為12周，每次吸完后用清水漱口。不適時可按需使用本藥。

1.2.3 觀察指標 ①臨床癥狀:采用哮喘控制測試(ACT)評分評估。受試者每日早晚填寫日記卡，內容包括白天癥狀、活動受限、夜間癥狀/憋醒、使用緩解藥物/急救藥物的次數及藥物不良反應;每周電話隨訪1 次和(或)治療后 1、2、4、8、12 周隨訪觀察白天癥狀、活動受限、夜間癥狀/憋醒、使用緩解藥物/急救藥物的次數及藥物不良反應，并于治療前和治療后4、8、12周通過回答ACT量表里有關哮喘癥狀和生活質量5個問題的評分進行綜合判定，記錄患者的用藥情況，督促患者用藥。治療前后測定受試者血壓、心率、血常規。②肺功能測定:治療前后測定肺功能，觀察FEV1、FEV1%。

1.2.4 療效判斷標準 根據2006年GINA介紹的ACT量表，ACT評分25分為控制，20～24分為部分控制，20分以下為未控制。將部分控制和控制合并為基本控制。依從性好是指每次用藥劑量和每天使用次數均超過醫囑的80%，反之為依從性差。

1.2.5 統計學方法 采用SPSS13.0統計軟件，計量資料以表示，比較采用配對資料t檢驗;計數資料以率表示，比較采用配對資料χ2檢驗。P≤0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組療效比較 兩組治療后4、8、12周哮喘臨床基本控制率、ACT評分較治療前均有明顯改善(P均＜0.01)，但兩組治療后比較差異均無統計學意義(P 均 ＞0.05)。見表1。

表1 兩組哮喘臨床控制情況及ACT評分比較

2.2 兩組治療前后FEV1、FEV1%比較 兩組治療后FEV1、FEV1%較治療前均明顯改善(P均 ＜0.01)，兩組間比較差異無統計學意義(P均 ＞0.05)。見表 2。

表2 兩組治療前后肺功能變化比較()

表2 兩組治療前后肺功能變化比較()

注:與治療前比較，*P ＜0.01

組別 n FEV1(L) FEV1%(%)A組28治療前 1.78 ±0.56 71.17 ±5.44治療后 2.85 ±0.53* 91.16 ±6.18*B組 30治療前 1.68 ±0.46 71.08 ±0.40治療后 2.81 ±0.30* 90.10 ±5.57*

2.3 兩組安全性比較 A組出現心悸1例、惡心1例、口腔潰瘍1例，不良反應發生率為10.71%(3/28);B組出現口腔霉菌感染、咽喉不適2例，不良反應發生率為6.67%(2/30)。兩組不良反應發生率均較低，且組間比較差異無統計學意義(P＞0.05)，經處理后不影響治療。

2.4 兩組治療費用比較 A組1個月藥物治療費為218.05元/人，B 組為259.23 元/人;A 組3 個月藥物治療費為654.15元/人，B組為777.69元/人。兩組比較差異均有統計學意義(P均＜0.05)。

3 討論

治療哮喘的關鍵在于抗炎的同時解除支氣管平滑肌痙攣，盡早長期、規律地吸入糖皮質激素并聯合使用長效β2受體激動劑，可減少哮喘發作的頻率和降低發作嚴重程度，使哮喘癥狀得到完全控制，是控制哮喘氣道慢性炎癥的最佳方法。布地奈德/福莫特羅干粉是吸入糖皮質激素布地奈德和吸入長效β2受體激動劑福莫特羅的新型復方干粉吸入劑，福莫特羅為新型高選擇性長效β2受體激動劑，作用于平滑肌細胞β2受體，致其構象發生改變，從而激活腺苷環化酶，產生cAMP，cAMP又激活蛋白酶A，使細胞內的一系列蛋白質磷酸化，從而使氣道平滑肌松弛，解除支氣管痙攣;布地奈德是一種非鹵化糖皮質激素，與靶器官上糖皮質激素受體結合，形成有活性的激素受體復合物，再以二聚體形式進入細胞核中，與糖皮質激素應答因子結合，從而影響基因轉錄，抑制多種參與哮喘發病的細胞產生和釋放炎癥介質。二者聯合應用具有很強的互補效應，福莫特羅一方面通過擴張支氣管，增加布地奈德進入氣道的量，另一方面通過細胞分裂素活化蛋白激酶，將糖皮質激素受體磷酸化，從而激活無活性的糖皮質激素受體，使受體對布地奈德的刺激更敏感，增加其效能［3］;布地奈德可增加呼吸道黏膜β2受體的合成，增加肺組織細胞膜上β2受體的轉錄［4］，減少β2受體的耐受和脫敏，從而延長和提高福莫特羅的支氣管擴張效應。這種兼有抗炎、短效和長效支氣管擴張三方面的作用使患者方便根據自身哮喘控制水平及時調整用藥，最大程度地進行哮喘自我管理，避免了哮喘控制不良者過度使用緩解藥物而抗炎治療不足的問題［5，6］。

茶堿類藥物為非選擇性磷酸二酯酶抑制劑。近年研究表明，茶堿類藥物除具有舒張支氣管平滑肌作用外，較低血漿濃度茶堿(＜10 mg/L)還具有一定的抗炎和調節免疫作用［7］，能減輕哮喘的癥狀，減少哮喘發作次數;抑制嗜酸性粒細胞浸潤，釋放毒性蛋白，減弱外周血嗜酸性細胞陽離子蛋白對氣道上皮的毒性和殺傷作用;抑制Th2細胞mRNA表達，減少支氣管黏膜中的IL-4、IL-5、IL-6、腫瘤壞死因子，從而抑制氣道炎癥和氣道高反應［8］。茶堿在哮喘治療中的抗炎作用機制與激素不同，但兩者有協同作用［9］。茶堿緩釋劑屬于黃嘌呤類藥物，具有舒張支氣管平滑肌作用，其作用機制為:①通過抑制磷酸二酯酶，增加氣道平滑肌細胞內cAMP濃度;②具有腺苷受體拮抗作用，使平滑肌舒張;③促進體內兒茶酚胺釋放，間接起到平喘作用;④抑制細胞內質網鈣離子釋放，從而抑制平滑肌收縮;⑤增加纖毛運動，促進黏液清除。其緩釋輔料使藥物在胃腸道中緩慢均勻地釋放，吸收后血藥濃度平穩，可使平喘作用維持12～24 h，又可減少過高的血藥濃度帶來的不良反應，尤其適用于夜間哮喘癥狀的控制。該藥口服方便、價格低廉，小劑量長期口服與吸入激素合用可起到協同作用，可減少激素用量，減少激素的不良反應，改善患者的臨床癥狀和肺功能。但茶堿的代謝存在較大的個體差異，“治療窗”窄，靜脈用藥及大劑量口服可能引起血壓下降、心律失常甚至死亡。因此，在有條件的情況下應監測其血藥濃度。

本研究結果顯示，單用布地奈德/福莫特羅干粉(160 μg/4.5 μg)治療后 4 周，患者臨床基本控制率、ACT評分和肺通氣功能均明顯改善，治療12周改善更顯著，大部分患者達到臨床控制的目標，與文獻［10，11］報道一致。口服茶堿緩釋片聯合吸入布地奈德/福莫特羅干粉(80 μg/4.5 μg)治療后 4 周，所有患者臨床基本控制率、ACT評分和肺通氣功能均有明顯改善，治療12周改善更顯著，大部分患者達到臨床控制的目標，與單用布地奈德/福莫特羅干粉療效相似，不良反應減輕，但其治療費用較低。

綜上所述，小劑量布地奈德/福莫特羅干粉(80 μg/4.5 μg)吸入聯合茶堿緩釋片口服治療中度哮喘，其療效與單用布地奈德/福莫特羅干粉(160 μg/4.5 μg)吸入相當，不良反應較輕，具有良好的依從性，且治療費用較低，適用于基層醫療機構推廣。

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