白血病治療新觀點：聯合用藥

張文韜/編譯

●剛剛開始的聯合用藥療法應該有助于阻止耐藥性的發展，查爾斯·L·索耶斯指出。

2001年，用于治療慢性粒細胞白血病（CML）的藥物伊馬替尼獲準上市，成為白血病治療的轉折點。從此以后，伊馬替尼（由諾華公司上市，在美國商品名為Gleevec，在其他地區名為Glivec）和其他類似藥物已經可以把被確診患有CML的患者預期壽命從5-6年延長至10-20年。

多重耐藥性

這種療法的成功在于在病程早期就使用伊馬替尼，隨后，對于出現耐藥反應的患者，應用4種新一代藥物中的一種。

“實驗證明，這樣的循序治療方法增加了多重耐藥性的風險。”

目前的治療方案是循序漸進的：當病人服用某種藥物不再有效的時候，就轉而使用另一種。但實驗證據和簡單的邏輯表明，這種方法增加了多重耐藥性的風險。不過，一種更好的治療方法應該能推遲甚至防止出現耐藥性，即同時組合使用多種藥物。

人們甚至設想了這種可能性：這些靶向治療藥物的組合不僅僅只是緩解一些CML癥狀、延長患者的壽命，實際上還能治愈這種病。沿用了幾十年的治療方法，給患者帶來的是長期的副作用（嚴重性尚未明確）和沉重的經濟負擔，現在是時候重新審視循序治療模式了。

伊馬替尼是一種酪氨酸激酶抑制劑 （TKI），機制是阻斷ABL酶的活性。毫無疑問，對于最初確診的CML病人，單獨使用伊馬替尼有持續的效果。5年內，有80%的服藥患者細胞遺傳學上的癥狀會出現徹底緩解，也就是說，骨髓細胞不再顯示CML特異性的染色體異常。

這一藥物效力持續之久令人印象深刻，但這種效果并不是無限期的。雖然在一項長期研究中，84%的患者8年后還活著，但其中一半的人因為治療無效已經不再使用伊馬替尼。事實上，生存率仍然很高的原因之一是新一代ABL抑制劑對這些耐藥患者見效。

伊馬替尼耐藥性的產生往往源自CML患者體內驅動性原癌基因BCR-ABL的突變。迄今為止已報道了超過50個不同突變。令人驚訝的是，現在報道的所有TKI囊括了所有抗藥性突變，然而，沒有一種藥物能防止全部的耐藥性。這說明，循序療法能選擇具有多種BCR-ABL突變的癌細胞亞群，使它們對所有TKI藥物具有抗藥性。

聯合用藥療法

下一代藥物是更強效的TKI，比起伊馬替尼，可以迅速緩解CML患者的疾病負擔。這意味著更高的治療有效率和更長時間的癥狀緩解。

百時美施貴寶公司生產的達沙替尼 （商品名Sprycel）和諾華公司的尼羅替尼（商品名Tasigna），與伊馬替尼相比，有相當出眾的臨床療效，已被批準為CML治療的一線藥。輝瑞公司的博舒替尼（商品名Bosulif）也有類似臨床實驗結果，即將效仿上市。坡那替尼（藥物名Ponatinib）是更加新型的藥物，目前的臨床數據還很有限。但該藥物發展前景很大，它是唯一具有抑制T315I突變效果的，這種突變對所有其他CML藥物都具有耐藥性。

令人信服的臨床資料認為，應該用下一代ABL抑制劑更換伊馬替尼。然而，謹慎仍然是必要的，這些新的藥物只研究了3-4年，不像伊馬替尼已經積累了8-10年的臨床數據。

目前，對CML患者群來說，是考慮聯合用藥治療方式的時候了，而不是一味關注哪種藥物的單一治療效果最好。從肺結核和艾滋病應用單一和藥物組合的經驗推斷，聯合使用2-3種藥物，只要它們在BCR-ABL突變耐藥譜上沒有重疊性，就幾乎肯定能預防抗藥性的出現。這一點在坡那替尼對抗T315I突變的成功上尤為明顯。

另外，從抗逆轉錄病毒療法經驗中知道，藥物組合可以大大提高有效率和治療深度。事實上，在法國已經有調查表明，具有最深度反應的病人（兩年以上檢測不到BCR-ABL）可能不再需要伊馬替尼。研究人員發現，超過40%的患者在18個月后不再復發，這樣的結果提高了未來治愈白血病的可能性。

新一代ABL抑制劑在臨床實驗中有更強的效果，在潛伏期的研究中，兩種藥物組合都優于單一療法，這表明，為了消除所有慢性骨髓性白血病細胞，值得認真考慮進行更密集的前期治療。

癌癥靶向治療所需要的巨額經濟花費一再被探討，最近100多名慢性粒細胞白血病的專家呼吁，降低所有酪氨酸激酶抑制劑的價格。雖然多藥治療會導致慢性粒細胞白血病治療的成本進一步增加，但是如果患者是可以在一兩年內被治愈，將會節省大量的長期治療費用。