藥物研發：靶向抗癌

邢鴻飛/編譯

●臨床試驗的優化設計和聯合療法的應用會改善白血病的治療。

35年前，伊萊休·艾斯特（Elihu Estey）還是得克薩斯州休斯敦安德森癌癥中心的一名工作人員，他閱讀了大量針對急性髓細胞白血病研發的臨床試驗藥物的方案。他最感興趣的是“基本原理”部分，解釋各種療法的治療原理。

“它們聽起來都挺吸引人的。”艾斯特說，他現在在西雅圖，是華盛頓大學的一名血液病專家，“但是，當然，能最后起到作用的非常少。”

從那之后，研究者們已經在不同類型的白血病治療方面取得了突飛猛進的進展，但是，會使白細胞前體細胞也就是骨髓細胞瘋狂增加的惡性血液癌癥，急性髓細胞白血病，仍然是一個無法攻克的難題。

這個問題棘手，因為急性髓細胞白血病占所有白血病的1/3。在65歲以上的人群中非常普遍，但病后5年的存活率不到10%，在年輕人中5年存活率接近50%。事實上，每個急性髓細胞白血病患者，他們體內的每一個細胞，都能攜帶各種突變的不同組合。這種基因多樣性給藥物的研發，甚至對照臨床試驗的患者都會造成障礙。

針對急性髓細胞白血病的標準治療方法是上世紀70年代研制的化療方案。病癥程度稍輕的患者可能比較適合血液干細胞移植。但10%到25%的死亡率和長期的副作用說明這一療法仍然是比較冒險的方式。除了目前的初期試驗中的免疫療法，現階段沒有其他的治療方法從實質上改變這一局面。艾斯特說：“沒有有效的藥物?！?/p>

其他類型的白血病的預后更有前景。急性淋巴細胞白血病在兒童白血病病例中占75%，15歲以下兒童治愈率90%。還有一些罕見的成人白血病亞型，比如毛細胞白血病和急性早幼粒細胞白血病都有類似較積極的治療前景。在很多慢性淋巴細胞白血病病例中，免疫細胞B細胞會受到影響，對它需要結合化療和單源抗體的治療 （單源抗體是綁定特殊蛋白質的免疫分子），診斷后5年的存活率約為80%。

隨著2001年伊馬替尼藥物獲批，或許在效果上變化最明顯的是治療慢性粒細胞白血病，該藥物由瑞士諾華制藥公司推廣，該藥品的問世將慢性粒細胞白血病的5年存活率從原來的30%迅速提升到90%。伊馬替尼還可以為特別遺傳畸形的目標診斷提供早期的概念驗證，這一方法有望運用于各種其他的疾病。

伊馬替尼阻斷了一種叫做BCR-ABL的酪氨酸激酶的活動，這種酶能促進細胞信號傳導和細胞生長。9號和22號染色體部分段交換位置，將BCR和ABL基因融合，于是產生BCR-ABL基因，本來這些基因在不同的染色體中單獨存在。95%感染慢性粒細胞白血病的患者攜帶這種染色體變異。

藥物的研發狀況不盡如人意：慢性粒細胞白血病患者中有1/3對藥物完全沒有反應，或者反而出現抗藥性。另外4種抑制BCR-ABL的藥物陸續被批準，希望能夠填補空白。其中一種藥物，坡那替尼，2012年12月份獲批，標靶為BCR－ABL中一種特殊的突變，該突變使細胞對伊馬替尼產生抗體，這在BCR-ABL突變中占20%。

白血病藥物審批的趨勢說明，科學家們越來越意識到，沒有唯一的藥物能夠獨當一面，治愈疾病。

安德森癌癥研究中心白血病科主任、腫瘤專家哈古普·坎塔爾吉恩（Hagop Kantarjian）認為，慢性粒細胞白血病患者需要從使用伊馬替尼藥物轉向其他藥物的使用以防產生抗藥性。他說：“如果病人們使用對他們有效的藥物，而且藥物根據不同的需求調整更換的話，會有更多的患者存活下來?！?/p>

與慢性粒細胞白血病相比，其他類型的白血病，比如急性髓細胞白血病和急性淋巴細胞白血病，基因變化多端，而且由于它們類屬急性，基因的突變速度也更快。腫瘤專家布萊恩·德魯克（Brian Druker）認為，靶向療法，比如伊馬替尼，當與其他藥物聯合使用時會有療效。德魯克是俄勒岡州俄勒岡健康科學大學騎士癌癥研究所所長，該研究所也是負責研發伊馬替尼藥物的三家研發中心之一?！巴ㄟ^在標準化療方法中添加靶向劑，對預后急性白血病影響顯著。”

改良試驗

伊馬替尼的巨大成功推動了抑制其他酪氨酸激酶的藥劑研發。最有前景的靶向是酶FLT3，急性髓細胞白血病患者中的1/4都有突變，從而增加了復發的風險。目前，已有少量FLT3抑制劑正在研制當中。根據2012年12月份一份臨床試驗二期的報告，攜帶FLT3突變的受試患者中有一半對quizartinib有藥物反應，沒有突變的患者1/3有反應。

英國卡迪夫大學試驗癌癥醫學中心的血液病學家、急性髓細胞白血病專家艾倫·伯內特（Alan Burnett）表示，盡管前景不錯，但FLT3抑制劑的實驗結果表明，僅僅識別一種突變并不能保證治療的成功。研究者們目前尚不了解AML細胞中哪些常見的突變最關鍵，或者說它們會起到什么樣的作用。

伯內特解釋道，例如，一些突變的組合似乎與更有利的疾病預后有關，但其中緣由無人能知。由于患者群人數少，制藥公司可能并不情愿開發靶向某種特殊的突變組合的藥物。

為了解決相關的一些問題，研究者們正在探索建構臨床試驗的新方法。通常情況下，新型藥物在臨床試驗的初期不被互相比較。而且因為試驗的設計方式各不相同，其結果很難比較。但艾斯特和他的同事們選了4種試驗藥物，在臨床試驗最初期進行互相對比，主要考慮選取最佳的方案進行下一步的藥物研發。

在美國，這一方法并未得到足夠響應，但在其他地方有所進展。在英國、丹麥和新西蘭，過去6年中有約10種藥物獲得評估。用伯內特的話說，人們的初衷是要識別“更有效的方式找到療效顯著的藥物”。

與此同時，德魯克也著力開發了一種篩選方法來檢測不同白血病患者對130種激酶抑制劑的不同反應。研究者們使用數據來預測對每個個體最有效的藥物，并識別白血病中活躍的分子畸形。2013年初，德魯克啟動了一項研究，將接受標準療法的病人和接受他實驗中精心篩選出來的藥物治療的病人進行比對。一般情況下，臨床試驗中的試驗組接受同樣治療，但在他的實驗中，根據不同的個體分子表達譜，他們的治療方案不同。

變異表達

其他研發靶向藥物的努力集中在遺傳因子上，影響基因表達但不改變根本遺傳密碼的酶。近幾年，研究者們發現很多表觀遺傳過程在白血病以及其他癌癥中出現增生調節。紐約紀念斯隆-凱特琳癌癥中心的兒科腫瘤專家斯科特·阿姆斯特朗（Scott Armstrong）說：“借助實驗胚胎學，我們有了酶的全新分類，為靶向癌癥細胞提供了新方法。這無論對于臨床還是經濟方面，都讓人覺得振奮?！?/p>

但迄今為止，醫學成就遠遠趕不上人們的振奮程度。很多基于實驗胚胎學的合成物在培養白血病細胞和動物模型中顯有成效，但治療效果遠不可及。比如，阿扎胞苷（統稱維達扎）和地西他濱（統稱達克金）都會干擾DNA甲基化，這是基因表達的制動系統。兩種藥物在治療骨髓增生異常綜合癥方面都受到廣泛的認可。骨髓增生異常綜合癥是一種良性癌癥，患者中有1/3會轉成急性髓細胞白血病。

這些藥物在治療白血病的臨床試驗中療效并不明顯。伊馬替尼和其他酪氨酸激酶抑制劑標靶特殊的分子標記，與它們不同，這些表觀遺傳藥物在功能上不那么明確。阿姆斯特朗認為，另一類藥劑存在同樣的問題，這就是人們熟知的組蛋白脫乙酰酶抑制劑，修改與DNA有關的組蛋白。

阿姆斯特朗的研究小組的主要方向是不同的表觀遺傳標靶：DOT1L蛋白質，用于調節染色質結構和基因表達。DOT1L可能適用于混合細胞系白血?。∕LL）基因中的突變引發白血病的細胞。急性髓細胞白血病和急性淋巴細胞白血病病例中約5%－10%出現這一突變。

2012年9月，阿姆斯特朗和他的同事們與位于馬薩諸塞州劍橋市的Epizyme生物科技公司合作，啟動一項臨床藥物試驗，阻止攜帶突變混合細胞系白血病基因的白血病患者的DOT1L。阿姆斯特朗表示，由于標靶一種特殊的遺傳畸形，應試藥物EPZ-5676“又陷入了伊馬替尼式的療法”。

盡管科學家們還在繼續努力研發小分子藥物，另一種已經經歷了30年研究的強效免疫療法似乎正蓄勢待發。嵌合抗原受體療法（CAR）將T細胞（識別病原體和腫瘤阻止的免疫細胞）從白血病患者身上提取出來。第二步再將帶有受體的T細胞進入患者殺死白血病。

據率先領導開發此項療法的費城賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院的免疫學家卡爾·朱恩（Carl June）介紹，到目前為止在所有接受嵌合抗原受體療法的16名成年患者和8名兒童患者中，有10名成人和6名兒童全部或部分地緩解了病情。2012年8月，瑞士諾華制藥公司宣布，他們認可朱恩的研究療法，并投入2 000萬美元資助他的研究。

2013年3月，紀念斯隆—凱特琳癌癥中心的雷尼爾·布倫特揚斯（Renier Brentjens）和米歇爾·薩德林（Michel Sadelain）帶領研究者們報告了5例接受類似療法的患者的病情緩解。朱恩和布倫特揚斯已經開始了一項試驗，對比兩種技術，并確定各自最佳的療效因素。安德森癌癥中心和休斯敦貝勒醫學院的研究者們也在研究嵌合抗原受體療法。

朱恩說：“這些藥物產生療效的原理已經確定。目前的問題是如何進一步優化，以及細胞生產?！?/p>

其他人更加謹慎。艾斯特說：“這可不是冷嘲熱諷，我也聽說了一些事，比如嵌合抗原療法，看起來挺有前途但并不成功。歷史的啟示是，它不會像傳說中那么一帆風順?！?/p>