流水線式免疫療法

邢鴻飛/編譯

布魯斯·L·萊文（左），賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院副教授，研究方向：癌癥基因療法；卡爾·H·朱恩（右），賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院教授，研究方向：免疫療法

●布魯斯·L·萊文（Bruce L.Levine）和卡爾·H·朱恩（Carl H.June）探索如何設計研制免疫細胞，以盡可能地根治癌癥。

神話中的吐火獸（與嵌合體為同一詞），起源于古利西亞，集獅、山羊和毒蛇一體。兩千年之后，向南幾百公里之外，以色列魏茲曼科學研究所的科學家們描述了一種免疫細胞中的嵌合受體：T細胞。這種嵌合體由免疫抗體和T細胞受體組成，可以用于識別并摧毀腫瘤。

對一些癌癥患者用傳統的治療方法毫無作用，而帶有這些嵌合抗原受體的T細胞能夠在幾周之內消除病人身上數公斤重的腫瘤。但迄今為止，這種試驗療法只針對學術研究中心為數不多的接受試驗療法的患者。目前的核心問題是，這一技術是否能夠擴大規模，治療更多的病人。

“通過使用現有儀器和設施，以及自動化生產，將有可能普遍推廣這些治療方法。”我們認為，通過使用為血庫和干細胞實驗室研發的儀器和設施，以及自動化生產，有可能使T細胞療法向更多需要的患者推廣使用。實際上，正是由于科技創新，白血病的治療才可能改頭換面，如同近幾十年來自動化工業所經歷的從手工流水線向機器人自動化的轉型變革。

1996年，我們曾經報道過細胞培養技術的進展，能夠高效地產生大量T細胞，接近于人類免疫系統T細胞的大多數。我們將兩種抗體與細胞大小的磁珠連接，使用這些抗體來傳送T細胞擴增所需的信號。10天之后，產生了足夠數量的T細胞。

我們和一些同行已經利用這種方法為數百人進行治療，他們報名加入各類白血病和其他癌癥的臨床試驗。近幾年，連同嵌合抗原受體的這種療法，緩解了超過半數參與治療的成人和孩子的病情，他們都還有晚期急性和慢性淋巴性白血病。

很多科學家對此類療法的復雜性以及其未來廣泛的應用性表現出一定的擔憂。一些人甚至認為這只是一種邊緣療法或者貴族療法，不可能有市場而對此不予理睬。另外，美國食品與藥品管理局和歐洲藥品管理局制訂的規定主要針對藥物的研制過程和療效檢測，醫療應用上需要達到單產生產流水線可滿足數以千計病人使用的效果。而且，制藥企業自身的質量控制系統也需要應對批量生產保質保量的藥品。

那么，如何優化藥品生產？進行個體化治療時如何判斷其一致性？我們認為，問題的解決在于對現有設施的創造性使用以及齊心協力投入所需的基礎設施建設。

舉個例子，器官移植、骨髓和干細胞移植在幾十年前都被人們認為是奇葩的事。今天，這些治療方法已經救助了數以萬計的患者。傳統藥物仍然被大規模地應用，但這些個性化療法被“延伸擴展”到多個醫療中心，以及技術先進的手術室、實驗室和醫療工作者。

血庫和干細胞實驗室的設備目前基本上用于先進的T細胞診療實驗室。短期看來，T細胞療法將用于全球范圍內的學術醫療中心和生物技術公司的特殊細胞療法生產設施來進行T細胞治療。盡管如此，目前的細胞培養環節需要有精湛技術的科學家和技術人員的廣泛操作。T細胞療法怎樣才能達到大批量生產以治療更多的患者？

由于嵌合抗原受體T細胞加工也更趨向自動化，未來我們可以更有效地為更多患者提供個性化療法。但科技本身無法解決這一難題。規范和標準的制訂需要反映療法的個性化，有時候甚至需要應對緊急的醫療需求。

近幾個月來，幾家制藥生產和生化公司已經涉足該領域，旨在研發全球范圍內商業化規模的嵌合抗原受體T細胞。制藥企業的資源和技術水平將創造全球范圍內此項顛覆性技術廣泛運用的基礎設施建設，對此我們表示樂觀。大規模推廣T細胞療法極具挑戰，但觀其治療癌癥的巨大攻勢，這一方法還是行之有效的。