低劑量螺旋CT肺癌篩查研究進(jìn)展

任冠華 范亞光 綜述 趙永成 周清華 審校

1 肺癌篩查基本現(xiàn)狀

1.1 肺癌篩查的必要性 肺癌是全球范圍內(nèi)最常見的惡性腫瘤，其死亡是癌相關(guān)死亡的首位原因，2008年肺癌的發(fā)病和死亡分別占所有癌癥發(fā)病和死亡的12.7%和18.2%[1]。在中國，無論是男性還是女性，城市或鄉(xiāng)村，肺癌死亡率居癌癥死亡的首位[2]。早期肺癌并沒有明顯的臨床癥狀，而大部分患者在有臨床癥狀時(shí)才去就診，但病變確診后，基本為中晚期肺癌，而其中僅有不到25%的患者適合手術(shù)治療[3]，確診的肺癌病例的5年生存率很低[4]。

吸煙是肺癌最重要的危險(xiǎn)因素，中國男性75.04%的肺癌死亡可歸因于吸煙[5]。控?zé)熓欠伟┮患?jí)預(yù)防的重要內(nèi)容。但目前我國的控?zé)熜Ч⒉焕硐耄虝r(shí)間內(nèi)煙草流行率不會(huì)明顯下降。此外，長期吸煙者戒煙后肺癌發(fā)病危險(xiǎn)仍高于從不吸煙者[6]。因此，作為肺癌的二級(jí)預(yù)防措施，肺癌的篩查和早期診斷對(duì)于改善肺癌生存，降低死亡率具有重要意義。

1.2 肺癌篩查高危人群的選擇 肺癌篩查主要在高危人群中進(jìn)行。目前各研究對(duì)高危人群的入選標(biāo)準(zhǔn)并不一致，主要是根據(jù)年齡和吸煙情況。在法國的Blanchon等[7]肺癌篩查研究中，研究對(duì)象為50歲-75歲的無癥狀，且當(dāng)前吸煙（每天吸煙大于15支，持續(xù)20年）或者之前有吸煙史（戒煙不超過15年）的男性或者女性人群。而在紐約ELCAP項(xiàng)目中，研究對(duì)象為年齡60歲以上，吸煙史為10包/年的人群[8]。

PLCO肺癌研究通過Logistic回歸模型，模擬年齡、性別、種族、教育水平、BMI指數(shù)、家族史、吸煙史等多個(gè)影響因素，模型中還考慮了性別種族間的交互作用。研究顯示PLCO的人群選擇模型較NLST的納入標(biāo)準(zhǔn)的靈敏度和陽性預(yù)測(cè)值均獲得改善。因此，肺癌高危人群模型可能有助于更準(zhǔn)確的篩查高危人群，未來危險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的建立可能需要考慮年齡和吸煙外更多的因素，如家族史等[9,10]。英國2012年開展的肺癌篩查研究采用的模型為LLP（利物浦）風(fēng)險(xiǎn)模型[11]，模型不僅考慮了吸煙情況而且整合了年齡、性別、職業(yè)暴露等危險(xiǎn)因素，研究對(duì)象的風(fēng)險(xiǎn)超過5%就會(huì)被納入標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩查。

2 LDCT螺旋肺癌篩查

2.1 肺癌篩查背景 肺癌篩查開始于20世紀(jì)50年代，Mayo肺癌篩查項(xiàng)目（Mayo lung proLP）[12]是早期被認(rèn)為最有權(quán)威性的研究，研究對(duì)胸片X線檢查（CXR）聯(lián)合痰細(xì)胞學(xué)檢查與非篩查組進(jìn)行了比較，結(jié)果表明患者生存率有所提高，但并沒有發(fā)現(xiàn)兩組的肺癌死亡率存在統(tǒng)計(jì)學(xué)的差異[13]。胸片X線胸片檢查，敏感性和特異性不高，容易漏診或誤診；而痰細(xì)胞學(xué)檢查，僅對(duì)早期累及大氣管及支氣管的鱗癌較為敏感[14]。美國前列腺、肺、結(jié)直腸和卵巢癌篩查試驗(yàn)（PLCO）結(jié)果顯示：在隨訪13年后，X線胸片和常規(guī)治療組的肺癌累積發(fā)病率分別為20.1/10,000人年和19.2/10,000人年，相對(duì)危險(xiǎn)度為1.05（95%CI: 0.98-1.12），提示年度性胸片篩查不能降低肺癌死亡率[15]。另外肺癌早期標(biāo)志物也是目前研究的熱點(diǎn)，但目前絕大部分早期肺癌標(biāo)志物缺乏前瞻性研究和隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的驗(yàn)證，尚不能應(yīng)用于人群的篩查。

90年代Naildich等提出了用低劑量螺旋CT（low-dose spiral CT, LDCT）作為肺癌篩查的新方法。研究表明放射線劑量與管電流成線性關(guān)系，低劑量即在其他參數(shù)不變的情況下，降低管電流，從而降低放射劑量。由于肺組織本身的天然高度對(duì)比度和對(duì)X線的低吸收性，肺部的低劑量螺旋CT篩查是完全可能的[16]。

2.2 LDCT肺癌篩查效果 自20世紀(jì)90年代以來，利用低劑量螺旋CT進(jìn)行肺癌的篩查研究廣泛開展。早期的研究設(shè)計(jì)為無對(duì)照的隊(duì)列研究，主要為評(píng)價(jià)低劑量螺旋CT對(duì)早期肺癌的檢出能力和檢出肺癌的生存情況。有研究表明，低劑量螺旋CT的篩查陽性率為X線胸片的3倍，檢出肺癌能力為X線胸片的4倍，檢出I期肺癌能力為X線胸片的6倍[17]。低劑量螺旋CT篩查檢出的肺癌病人生存也顯著改善，國際早期肺癌合作研究組（I-ELCAP）低劑量螺旋CT篩查的結(jié)果顯示，臨床I期肺癌的10年生存率可達(dá)88%，而經(jīng)過手術(shù)治療的I期病例的10年生存率則達(dá)到92%[18]，作者因此認(rèn)為低劑量螺旋CT可避免80%肺癌的死亡但由于該試驗(yàn)并非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，學(xué)者對(duì)結(jié)果的可靠性提出了質(zhì)疑。2007年Bach等[19]的研究發(fā)現(xiàn)單純的LDCT肺癌篩檢在肺癌診斷和肺癌切除上明顯高于預(yù)期值（144 vs 44.5；109 vs 10.9），結(jié)果有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；但LDCT肺癌篩查在降低肺癌的惡化和減少肺癌死亡上并沒有明顯效果。

就循證醫(yī)學(xué)角度而言，隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)是評(píng)價(jià)肺癌篩查效果的證據(jù)最強(qiáng)的研究方法。DANTE等[20,21]肺癌篩查研究中雖然篩查有利于肺癌的檢出，但該試驗(yàn)并沒有得到LDCT篩查能夠降低肺癌死亡率的預(yù)期結(jié)果。同時(shí)期歐洲進(jìn)行的幾項(xiàng)肺癌隨機(jī)對(duì)照篩查試驗(yàn)均是將篩查組與非篩查群進(jìn)行比較來驗(yàn)證肺癌篩檢是否能夠降低肺癌的死亡率。ITALUNG研究，丹麥進(jìn)行的DLSCT肺癌隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)，德國肺癌篩查研究（LUSI）[22-24]，均未得出CT篩查能夠減少肺癌死亡率的證據(jù)，這是由于樣本量較小，其統(tǒng)計(jì)學(xué)效力不足以檢出肺癌死亡率的降低。

隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)中，研究樣本量較大的是NELSON研究[25]和美國肺癌篩查實(shí)驗(yàn)（NLST）[26]。NELSON研究中將LDCT組與常規(guī)護(hù)理組比較，隨訪達(dá)到10年，到目前為止NELSON最終的死亡率分析結(jié)果還未公布。NLST試驗(yàn)隨訪均數(shù)為6.5年，涉及人數(shù)為53,454人，LDCT篩查組肺癌死亡率為247人/10萬人年，CXR篩查組為309人/10萬人年，統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示LDCT篩查組比CXR篩查能夠降低20%的肺癌死亡率（RR=0.8; 95%CI: 0.73-0.93），總死亡率降低6.7%（RR=0.93; 95%CI: 0.86-0.99）總死亡率降低的主要原因是肺癌死亡減少導(dǎo)致的。研究中發(fā)現(xiàn)，要減少1例肺癌死亡需要篩查的人數(shù)為320人。這是首次發(fā)現(xiàn)的LDCT篩查能夠降低肺癌率的證據(jù)。

2.3 LDCT篩檢存在的問題

2.3.1 假陽性 LDCT肺癌篩查能夠有效地發(fā)現(xiàn)I期肺癌及非小細(xì)胞肺癌，但是LDCT篩查在發(fā)現(xiàn)惡性結(jié)節(jié)的同時(shí)，也檢出了大量良性和性質(zhì)難以確定的結(jié)節(jié)，導(dǎo)致了很高的假陽性率。很多假陽性結(jié)節(jié)需要接受進(jìn)一步的侵襲性檢查，此外也增加了受試者的焦慮心理。Meta分析顯示6個(gè)隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)基線篩查中干預(yù)組的假陽性的危險(xiǎn)為對(duì)照組的3.1倍[27]。

較高的假陽性率是多數(shù)的研究面臨的共同的問題。另外大多數(shù)研究?jī)H給出了第一輪的篩查結(jié)果，在NLST試驗(yàn)中三輪肺結(jié)節(jié)篩查陽性率分別為27.3%、27.9%和16.8%，總的陽性篩查率為24.2%（CXR組為6.95%）。但是陽性結(jié)果中有96.4%為假陽性[26]。

研究顯示過高篩查陽性率越高，人群所體驗(yàn)的不舒適感越強(qiáng)烈，同時(shí)也越容易焦慮[28]。van den Bergh等[29]通過調(diào)查問卷的方式來研究不確定性的篩查結(jié)果是否會(huì)影響受試者短期健康生命質(zhì)量（HRQoL）。研究發(fā)現(xiàn)在不確定的篩查結(jié)果得出的2個(gè)月后發(fā)現(xiàn)肺癌特異性痛苦感（Lung cancer-specific distress）明顯高于前2個(gè)基線調(diào)查時(shí)期。而在長期效應(yīng)研究中發(fā)現(xiàn)這種焦慮或影響并未持續(xù)下去[30]。目前并沒有研究顯示肺癌篩查陽性與否能影響研究對(duì)象的生存質(zhì)量。研究者并沒有發(fā)現(xiàn)知情同意的研究者與沒做出知情同意者之間的HRQoL存在差別[31]。

2.3.2 過度診斷 日本一項(xiàng)肺癌篩查研究中用檢測(cè)和發(fā)生率的方法估計(jì)了LDCT肺癌篩檢和CXR篩檢的靈敏度和特異度。檢測(cè)方法計(jì)算的LDCT組靈敏度為88.9%，特異度為92.6%，相對(duì)于CXR組為78.3%和97%；但是用發(fā)生率的方法得出LDCT組的靈敏度為79.5%，CXR為86.5%，這表明過度診斷在LDCT篩查中起到了一定的作用[32]。

Bach等[19]在評(píng)估LDCT篩查的結(jié)果時(shí)得出：3,246例篩查者中，肺癌篩查確診了144例肺癌患者，而模型預(yù)期僅有44.5例（P＜0.001）；109例患者進(jìn)行肺結(jié)節(jié)切除，預(yù)期值為10.9（P＜0.001）；而篩查對(duì)進(jìn)展期的肺癌以及肺癌死亡情況沒有明顯作用（P=0.9）。LDCT篩查的過度診斷增加了肺癌的檢出率，同時(shí)也增加了肺結(jié)節(jié)的切除率。

估計(jì)過度診斷的作用最可靠的方法是長期的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)（RCT），對(duì)平行對(duì)照組的長期隨訪，可以將各組的發(fā)病率進(jìn)行比較[33,34]。Mayo肺癌研究中篩檢組有206人被診斷，對(duì)照組有160人，篩檢組比對(duì)照組篩檢人數(shù)高出22%，作者認(rèn)為高出的病例為無癥狀的肺結(jié)節(jié)患者。Marcus等[35]文章指出如果LDCT篩查有更高的靈敏度，那么LDCT篩查所導(dǎo)致的過度診斷率應(yīng)該更高。然而在NLST中兩組診斷例數(shù)僅有13%的差別，鑒于隨訪時(shí)間較短目前還不能得出過度診斷是否真的存在差異，同時(shí)PLCO中也發(fā)現(xiàn)篩查組與對(duì)照組僅有4.6%的差異，這遠(yuǎn)低于研究預(yù)期值[33]，目前的數(shù)據(jù)沒有說明過度診斷的作用和危害。2.3.3 LDCT篩檢的輻射風(fēng)險(xiǎn) LDCT肺癌篩檢另外一個(gè)有害因素是輻射暴露。LDCT的劑量比普通CT要低，但是受檢個(gè)體要經(jīng)歷幾輪的小劑量照射，這種小劑量照射的風(fēng)險(xiǎn)對(duì)研究對(duì)象的遠(yuǎn)期效應(yīng)并沒有精確的定量估計(jì)，并且輻射和吸煙的交互影響能夠增加患癌風(fēng)險(xiǎn)[36]。2008年美國癌癥研究所的研究[37]顯示篩檢所帶來的死亡率的減少大于輻射帶來的危害，但當(dāng)LDCT應(yīng)用于一般人群時(shí)，增加的癌癥人數(shù)是不可忽略的。

LDCT肺癌篩檢中，不同個(gè)體間所接受的劑量并不完全相同，因?yàn)楹Y查結(jié)果不確定的個(gè)體，就需要重復(fù)進(jìn)行LDCT篩查或者更高劑量的CT篩查。另外不同研究中的儀器設(shè)定的不同，也使肺癌高危人群接受的劑量大不相同，因此不同個(gè)體的受照劑量的估計(jì)是目前面臨應(yīng)解決的一個(gè)問題。

2.4 肺結(jié)節(jié)的檢查與處理 肺結(jié)節(jié)的診斷主要是根據(jù)其大小和水平，來進(jìn)一步判斷是否需要做下一步的肺癌診斷以及是否需要進(jìn)行重復(fù)的LDCT篩查。隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)中，基線肺結(jié)節(jié)的篩查率一般為2%-30%，隊(duì)列研究中一般為5%到51%[23]。在NLST研究中新生結(jié)節(jié)≥4mm時(shí)定義為篩查陽性，而在NELSON中新生結(jié)節(jié)＞500 mm3時(shí)被認(rèn)為是篩查陽性，目前對(duì)結(jié)節(jié)的判斷和處理各個(gè)研究不盡相同。不同篩查研究中結(jié)節(jié)的處理原則[20]見表1。

另外，NELSON試驗(yàn)研究中首次加入了體積倍增時(shí)間（VDT）用來輔助判斷肺結(jié)節(jié)的處理。VDT軟件的使用減少了人為判斷因素的偏倚，這是以后隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)值得借鑒的地方。

2.5 LDCT篩檢對(duì)吸煙的影響 經(jīng)歷LDCT肺癌篩查的患者，可能會(huì)繼續(xù)吸煙或者選擇性吸煙，這或許是為克服對(duì)篩檢的結(jié)果的不安造成的。不過目前并沒有足夠證據(jù)證明LDCT篩檢能夠影響戒煙率。NELSON實(shí)驗(yàn)中對(duì)550名男性吸煙者并且檢查陰性的研究對(duì)象進(jìn)行了問卷調(diào)查與440名結(jié)果不確定的男性吸煙者的調(diào)查結(jié)果進(jìn)行比較，二者在戒煙上沒有明顯差異（P=0.26）[38]。但也有一些非對(duì)比性的研究顯示，研究對(duì)象接受LDCT肺癌篩檢能夠?qū)@些吸煙人群的戒煙產(chǎn)生一定的好處。這些研究顯示通過LDCT肺癌篩檢，吸煙者接受LDCT篩查后戒煙情況均有所提高，戒煙率均在10%以上[39]，而CT篩檢結(jié)果異常或者高度懷疑的研究對(duì)象戒煙率更高[40]。

2.6 LDCT篩檢的成本效益 LDCT篩查相對(duì)于非篩查減少了大量的肺癌死亡。為挽救一條生命或者增加生命質(zhì)量調(diào)整年并不確定，CT篩查肺癌的成本效益并不確定。到目前為止，只有高危人群即現(xiàn)在吸煙者或者有吸煙史的人群被選入研究中，但是在吸煙者的一生中僅有11%的女性和17%的男性吸煙者被診斷為肺癌。高危人群以及篩查時(shí)間間隔的分層篩選，有助于降低假陽性率，這也許會(huì)有助于分析肺癌風(fēng)險(xiǎn)增加肺癌的成本效益[41]。

Goulart等[42]根據(jù)國民健康訪問調(diào)查數(shù)據(jù)及NLST的結(jié)果，對(duì)LDCT篩查的經(jīng)濟(jì)學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)當(dāng)美國符合LDCT篩查標(biāo)準(zhǔn)的高危人群參與率為50%-70%時(shí)，將增加13億或者20億的支出，參與率為75%時(shí)，每年將會(huì)減少8,100例肺癌患者過早死亡，使用LDCT肺癌篩檢來避免1例肺癌死亡的成本是240,000美元成本效益率隨模型變化范圍很大，ELCAP的數(shù)據(jù)被納入一個(gè)決策分析模型，來比較LDCT篩查與非篩查結(jié)果。單純的基線LDCT篩查的成本效益率為避免一人死亡肺癌所需成本為2,500美元，只有當(dāng)過度診斷的可能性大于50%時(shí)，成本效益率才會(huì)超過50,000美元/每人[43]。相比之下澳大利亞年齡在60歲-64歲的男性成本效益模型（肺癌發(fā)病率為552/10萬人年），顯示成本效益率為57,325 AU/LY（life-year），生命質(zhì)量調(diào)整年為105,090 AU，女性為51,001 AU和88,583 AU[44]。美國就目前的數(shù)據(jù)估計(jì)LDCT肺癌篩檢每年能夠潛在地避免8,000-12,000例肺癌患者的死亡[45]，但過高的成本必然會(huì)讓政府重新考慮它的實(shí)際應(yīng)用價(jià)值，這個(gè)弊端必然也會(huì)限制LDCT的應(yīng)用。

3 LDCT肺癌篩查指南

在NLST研究證實(shí)低劑量螺旋CT可降低肺癌死亡率之前，醫(yī)學(xué)組織并不推薦肺癌的人群篩查。NLST研究結(jié)果發(fā)布以后，各醫(yī)學(xué)組織也相應(yīng)更新了肺癌篩查指南的內(nèi)容。

美國癌癥組織（American Cancer Society, ACS）[46]建議在進(jìn)行首次肺癌篩查時(shí)，肺癌篩查者、臨床醫(yī)生以及治療中心在評(píng)估肺癌篩查對(duì)象時(shí)應(yīng)該考慮LDCT篩查的優(yōu)勢(shì)，不確定性以及危害；建議LDCT篩查的高危人群為55歲-74歲的現(xiàn)在吸煙或之前吸煙者（戒煙不超過15年）其中吸煙量為30包/每年。美國肺癌協(xié)會(huì)（American Lung Association, ALA）[47]除建議使用NLST篩查標(biāo)準(zhǔn)外，還提出戒煙并不能夠避免肺癌風(fēng)險(xiǎn)，篩查不應(yīng)被視為戒煙的替代品，篩查并不能檢出所有肺癌，篩查的目的是預(yù)防肺癌；篩查過程中應(yīng)告知篩查者LDCT篩查的利弊，風(fēng)險(xiǎn)以及成本，同時(shí)應(yīng)該形成肺癌篩查公共衛(wèi)生資料協(xié)助醫(yī)生和篩查者間的交流。美國胸外科協(xié)會(huì)（American Association for Thoracic Surgery, AATS）[48]則呼吁，肺癌長期患者應(yīng)每年進(jìn)行LDCT篩查以檢測(cè)第二原發(fā)性肺癌直到79歲，并建議如果人群5年的累積患肺癌風(fēng)險(xiǎn)大于5%時(shí)，就應(yīng)該從50歲開始篩查。美國胸內(nèi)科醫(yī)師學(xué)會(huì)（American College of Chest Physicians, ACCP）[49]認(rèn)為LDCT篩查是個(gè)復(fù)雜而相互影響的過程，目前的重點(diǎn)應(yīng)放在如何使篩查更廣泛的應(yīng)用上。美國癌癥綜合網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）[50]從患者的角度對(duì)什么樣的人應(yīng)該篩查，篩查的風(fēng)險(xiǎn)，以及篩查流程的給出指導(dǎo)。各肺癌組織篩查指南的共同點(diǎn)都是為了將LDCT更有效的應(yīng)用于肺癌防治。但截至到目前，美國預(yù)防服務(wù)工作組（USPSTF）尚未更新其肺癌篩查指南。

表 1 三組不同篩查試驗(yàn)中結(jié)節(jié)處理原則Tab 1 Nodules management principles in three groups of different screening trials

4 問題與展望

NLST得出的LDCT肺癌篩查降低20%肺癌死亡的結(jié)果結(jié)束了多年來能否降低肺癌死亡率的爭(zhēng)議，這項(xiàng)研究在肺癌篩查和早期診斷領(lǐng)域具有里程碑式的意義。基于NLST的結(jié)果，多個(gè)醫(yī)學(xué)組織已經(jīng)修正了肺癌篩查的指南。但低劑量螺旋CT篩查仍有一些問題需要進(jìn)一步研究，如哪些人群最能從篩查中獲益？篩查頻率降低是否會(huì)影響篩查的效果？高危人群及個(gè)體需要接受多少次篩查？此外，過高的假陽性和成本效益也是在制定肺癌篩查政策前需要考慮的問題。

我們相信，隨著LDCT肺癌篩查方法的不斷完善，分子生物學(xué)的發(fā)展及新的敏感且特異的肺癌篩查早診標(biāo)志物在肺癌早期診斷中的應(yīng)用，以及低劑量螺旋CT與分子標(biāo)志物在肺癌篩查早診中的聯(lián)合應(yīng)用，必將為肺癌的篩查和早診帶來新的希望。