鹽酸埃克替尼一線治療晚期肺腺癌的臨床療效觀察

楊新杰 張卉 秦娜 李曦 農靖穎 呂嘉林 吳羽華 張權 張樹才

近年來，肺癌發病率逐年上升，是導致癌癥死亡的主要原因[1]。非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）中僅不到1/3的患者為早期發現，可手術切除[2]。較之于最佳支持治療，傳統的化療僅將晚期NSCLC患者的1年生存率從20%提高至29%[3]，體力狀態差的患者更是無法從傳統化療中獲益。近年來幾項大型III期臨床研究[4-8]報道，人表皮生長因子酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors, EGFR-TKIs）吉非替尼和厄洛替尼在晚期肺癌（尤其是亞裔、女性、腺癌、不吸煙）患者中具有較好的臨床療效和安全性。鹽酸埃克替尼（icotinib hydrochloride）是一種高效特異性的EGFR-TKI，是我國第一個具有自主知識產權的小分子靶向抗癌新藥，與吉非替尼和厄洛替尼相比，在化學結構、分子作用機理、療效等方面類似，但具有更好的安全性，適用于晚期NSCLC患者的治療[9-12]。但目前國內尚無關于鹽酸埃克替尼一線治療晚期肺腺癌的相關報道。我科室對一線應用鹽酸埃克替尼治療的56例晚期肺腺癌患者進行了近期療效及相關藥物毒副反應的總結分析。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2011年8月-2012年11月我科室收治的鹽酸埃克替尼一線治療的晚期肺腺癌患者56例，所有患者均經細胞學或組織學證實并有完整的臨床資料，至少具有1個可測量病灶，治療前患者的血常規及肝腎功能均正常。其中男性21例，女性35例；年齡39歲-87歲，中位年齡67.88歲；根據美國東部腫瘤協作組（ECOG）體能狀態評分，0分-2分46例， 3分-4分10例；吸煙13例，輕度吸煙7例，不吸煙36例；按2002年美國癌癥研究聯合會癌癥分期手冊（第六版）NSCLC分期標準，IIIb期 3例，IV期53例；共有20例患者應用突變富集液相芯片法進行了EGFR基因突變檢測，其中外顯子19缺失突變10例，外顯子21錯義突變8例，野生型2例（表1）。

1.2 治療方法 口服鹽酸埃克替尼125 mg，每日3次，持續用藥直至腫瘤進展或出現不可耐受的不良反應。治療4周后進行近期療效及不良反應評價。停用鹽酸埃克替尼后，根據患者的體力狀態評分（performance status, PS）和意愿給予化療、放療或最佳支持治療。

表1 56例肺腺癌患者臨床特征與療效分析Tab 1 Analysis of the characteristics and response of 56 patients

1.3 評價標準 吸煙指數為0定義為不吸煙，吸煙指數大于0小于等于20包/年定義為輕度吸煙，吸煙指數大于20包/年定義為吸煙。根據實體瘤療效評價標準（RECIST）1.1對腫瘤客觀緩解率進行評價，分為完全緩解（complete response,CR）、部分緩解（partial response, PR）、疾病穩定（stable disease, SD）和疾病進展（progressive disease, PD）。客觀緩解率（objective response rate, ORR）是指CR+PR患者占全組患者的百分率，疾病控制率（disease control rate, DCR）是指CR+PR+SD患者占全組患者的百分率。按照美國國立癌癥研究所制訂的不良反應評價標準（NCI-CTC 3.0版）不良反應分為0級-V級。

1.4 統計學方法 采用SPSS 21.0統計軟件進行統計分析，療效和臨床特征分析采用Fisher'精確檢驗和Logistic回歸分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 近期療效 所有患者均可評價療效。56例患者中，無CR病例， PR 26例（46.4%），SD 18例（32.2%），PD 12例（21.4%），ORR為46.4 %，DCR為78.6%（表1）。20例EGFR突變檢測患者中，18例患者EGFR基因突變陽性，其中無CR病例，PR 12例（66.7%），SD 5例（27.8%），PD 1例（5.6%），ORR為66.7%，DCR為94.4%。

2.2 癥狀緩解情況 全組有31例（55.4%）患者在治療后有不同程度的癥狀緩解，主要緩解的癥狀為咳嗽、喘憋、疼痛、聲嘶等；23例（41.1%）患者PS評分得到改善。服藥2天至14天癥狀改善，中位起效時間為10天。

2.3 臨床特征與鹽酸埃克替尼治療療效的相關性 56例患者中，是否吸煙、EGFR基因突變狀態及有無皮疹與鹽酸埃克替尼治療的ORR相關，差異有統計學意義（P=0.038,P=0.010, P=0.043），PS評分、是否吸煙及有無皮疹與鹽酸埃克替尼治療的DCR相關，差異有統計學意義（P＜0.001,P=0.017, P=0.012）（表1）；18例EGFR基因突變陽性患者中，除外顯子19缺失突變患者ORR高于外顯子21錯義突變患者，差異有統計學意義外（P=0.043），其余包括性別、年齡、PS評分、是否吸煙、有無皮疹及腹瀉單因素在內的亞組分析中均未發現療效具有差異。多因素Logistic回歸分析56例患者，只有吸煙與腫瘤客觀緩解率相關（P=0.020, HR 17.772, 95%CI: 1.559-202.539）；而在18例EGFR基因突變陽性的患者中，未發現療效相關因素（P＞0.05）。

表2 不良反應Tab 2 Adverse events

2.4 不良反應 56例患者中，治療相關不良反應發生率為66.1%，其中多為輕度，僅有2例患者出現III度以上不良反應，未因不可耐受毒副反應而退出治療。無1例發生間質性肺炎，未發現藥物相關性死亡。最常見的不良反應主要為皮疹28.6%（16/56）、腹瀉10.7%（6/56）、指甲改變3.6%（2/56）、皮膚瘙癢8.9%（5/56）、胃部不適3.6%（2/56）、肝功能異常10.7%（6/56）（表2）。

3 討論

目前已有多項大型III期臨床試驗結果報道[4-8]人EGFR-TKIs吉非替尼和厄洛替尼在晚期NSCLC患者的各線治療中都顯示出良好的臨床療效和安全性。鹽酸埃克替尼作為我國自主研發的I類新藥，在上市前的III期臨床試驗中（ICOGEN）顯示出埃克替尼和吉非替尼均可明顯改善NSCLC患者的生活質量，且埃克替尼總不良反應發生率低于吉非替尼[13]。李曦等[14]對埃克替尼治療晚期NSCLC的療效觀察也證實了埃克替尼良好的臨床療效與安全性。

2009年，Mok等[4]在IPASS臨床研究中，共有609例患者接受吉非替尼靶向治療，ORR達43.0%，明顯高于同期化療組（32.2%），研究結果提示亞裔、腺癌、不吸煙及女性患者是靶向治療的優勢人群。基于IPASS研究結果，我科室回顧性分析了鹽酸埃克替尼一線治療晚期肺腺癌患者的臨床療效。在本研究中，56例肺腺癌患者接受鹽酸埃克替尼靶向治療，ORR為46.3%，DCR為78.6%，這一結果與IPASS研究相似，其原因可能與本研究人群均為腺癌，與IPASS研究人群相類似，都屬靶向治療的優勢人群。在進一步的亞組分析中顯示，鹽酸埃克替尼的療效與有無吸煙史、EGFR基因是否存在敏感突變和是否出現皮疹相關（P=0.038,P=0.010, P=0.043），這也與IPASS研究結果基本一致，但其中皮疹與客觀療效相關的結果卻在同類臨床研究中少有報道。但與本研究結果一致的是，鹽酸埃克替尼在晚期NSCLC的二線及三線治療中[13]，療效與臨床分期、性別、病理類型、吸煙史及ECOG評分相關，差異有統計學意義（P＜0.05），而其中出現皮疹的患者也顯示出較好的臨床療效。

IPASS研究[4]中，存在EGFR基因敏感突變的患者一線接受吉非替尼治療客觀緩解率達71.2%，而無EGFR基因突變者僅為1.1%。后續報道的WJTOG3405[5]、NEJ002試驗[6]及中國的OPTIMAL研究[8]等均顯示出與IPASS研究相近的結果。基于這些臨床研究結果，2010年美國和中國的腫瘤臨床指南均明確指出，對于EGFR基因突變的晚期NSCLC患者，推薦一線可使用EGFR-TKIs治療。本組56例患者中，有20例利用突變富集液相芯片法進行了EGFR基因突變檢測，突變陽性率90%（18/20），明顯高于IPASS研究中59.7%的突變率（261/437）及2012年ASCO報道的PIONEER研究[15]中51.4%（746/1,450）的結果，其主要原因是由于本研究納入的治療病例均為一線接受靶向治療的患者，按照治療指南要求經檢測EGFR基因突變陰性的患者大部已被排除在外，僅有2例EGFR野生型患者因為PS評分為3分-4分，無法耐受化療而一線接受鹽酸埃克替尼靶向治療。本研究另有36例患者因腫瘤組織標本缺乏或過少無法滿足檢測要求而未能進行EGFR基因突變狀態的檢測，但因患者拒絕化療或因PS評分3分-4分無法耐受化療而一線接受鹽酸埃克替尼靶向治療。18例突變陽性的患者中有10例（55.6%）為外顯子19缺失突變，8例（44.4%）為外顯子21錯義突變，這一比例也與IPASS研究相似（53.6%和42.5%）。本研究中存在EGFR基因突變的患者ORR為66.7%，DCR達94.4%，與之前報道的OPTIMAL研究[8]（ORR 83%，DCR 96%）、WJTOG3405研究[5]（ORR 62.1%，DCR 93.1%）及IPASS研究[4]（ORR 71.2%）非常接近，反映出鹽酸埃克替尼一線治療存在EGFR基因突變的患者，療效與吉非替尼和厄洛替尼接近。進一步利用多因素Logistic回歸分析發現所有56例肺腺癌患者僅有是否吸煙成為影響客觀有效率的獨立因素（P=0.020）。在18例EGFR基因突變陽性的患者中，卻沒有發現影響療效的獨立因素（P＞0.05），究其原因可能由于研究例數較少，而說服力不足，但也可能與本研究56例患者均為腺癌，具有較高EGFR基因突變率有關，根據PIONEER研究結果[15]推測，36例未行EGFR基因突變檢測的患者至少50%可能為EGFR基因突變陽性，在突變患者占多數的條件下，未發現治療療效相關因素，這也間接反映出EGFR基因突變可能是決定鹽酸埃克替尼治療療效的主要影響因素，但這一結果還需更大樣本量的臨床研究證實。

本研究中，存在外顯子19缺失突變患者的ORR和DCR分別為90.0%和100%，均高于外顯子21錯義突變患者（37.5%和87.5%），兩者在ORR上的差異具有統計學意義（P=0.043）。在鹽酸埃克替尼的III期臨床試驗中[13]，外顯子19缺失突變與外顯子21錯義突變患者的ORR分別為88%比22%。另外一項在美國和歐洲進行的臨床研究結果報道[16]，具有外顯子19突變的患者比具有外顯子21突變的患者無疾病進展時間和總生存時間更長（P＜0.000,1）。這些似乎都顯示出外顯子19突變的人群更能從EGFR-TKI治療中獲益。但在I-CAMP[17]和WJTOG3405[5]臨床研究結果中并未看到兩者之間的療效和生存差異。雖然本研究的遠期生存數據尚不成熟，但近期療效觀察已顯示出鹽酸埃克替尼在外顯子19缺失突變患者中的治療優勢，其中具體機制和原因尚不明確，還需更深入的基礎研究和更大樣本量的臨床觀察。

本研究中鹽酸埃克替尼治療相關毒副反應主要為皮疹、腹瀉及轉氨酶升高，其它少見的不良反應為輕度胃部不適、皮膚瘙癢、指甲改變等，以上不良反應的發生率及嚴重程度與ICOGEN的研究數據相似[13]。其發生率及皮疹的嚴重程度均低于吉非替尼[4]，更低于厄洛替尼[8]。未發生不可耐受的不良反應而退出治療，無間質性肺炎發生，未發生藥物相關性死亡，臨床耐受性良好。

綜上所述，鹽酸埃克替尼一線治療晚期肺腺癌近期療效肯定，對于EGFR突變患者有效率更高，治療相關的不良反應輕，臨床治療耐受性好，但因上市時間較短，遠期生存資料尚未獲得，還需要更多的大樣本、前瞻性、多中心的臨床研究驗證其臨床療效。