乙酰膽堿酶抑制劑類藥物聯合鹽酸美金剛治療老年癡呆臨床療效

張雪紅 (山東省勝利石油管理局勝采醫院藥械科，山東 東營 257051)

阿爾茨海默病(AD)患者一般在病發5～10年內死亡〔1〕。據報道，我國60歲以上老年人約有1.29億，占總人口的10.15%，而AD患病率為4% ～5%，80歲以上的AD患病率為17% ～20%，患病率以每5年翻一番的趨勢增加〔2〕，而且每年因AD死亡的人口達105.6萬。研究指出，到2050年全世界AD患者將達到4 500萬〔3〕，成為繼腦卒中、心臟病、惡性腫瘤后的第四大人類死亡根源。然而AD病因及發病機制尚未闡明，加之起病多樣、病情復雜，為治療和預防帶來了極大的困難，迄今為止尚未找到治愈該病的有效方法。目前主要依賴于西藥來緩解或治愈AD，已上市藥物主要是乙酰膽堿酶抑制劑〔4〕。本研究通過觀察乙酰膽堿酶抑制劑類藥物聯合鹽酸美金剛治療不同嚴重程度AD臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2011年3月至2013年4月在我院門診就醫或住院患者共522例。男268例，女254例;年齡61～88歲，平均(69.4±12.3)歲，AD病程 2～16年，平均(4.33±2.62)年。均符合美國《精神疾病診斷與統計手冊》第4版(DSM-Ⅳ)和美國神經病學、語言障礙和腦卒中研究所-老年癡呆及相關疾病學會(NIHCDS-ADRDA)推薦的“可能或很可能AD”診斷標準〔5〕，由患者或監護人簽署知情同意書。簡易精神狀態量表(MMSE)評分≥3分(文盲≤17分，小學≤20分，中學或以上文化≤24分);Hachinski缺血量表(HIS)≤4分;漢密爾頓抑郁量表(HAMD)≤17分。經診斷除AD以外引起癡呆疾病應首先排除在外;患有嚴重心血管、肺、肝、腎和內分泌等疾病患者;因長期濫用神經性藥物、嗜酒、吸毒以及其他神經系統疾病癲癇和其他認知功能有影響的患者;過敏體質的患者或對乙酰膽堿酶抑制劑類藥物和鹽酸美金剛過敏者;出現嚴重不良反應患者;在入組前1個月內服用過AD藥物患者都應排除在外。

1.2 試驗分組與治療方法 根據MMSE評分，將病例分為輕度AD組(21分≤MMSE≤26分)、中度AD組(10分≤MMSE≤20分)、重度AD組(MMSE＜10分)。不同嚴重程度AD患者又隨機平均分為多奈哌齊組、卡巴拉汀組、加蘭他敏組、多奈哌齊+美金剛組、卡巴拉汀+美金剛組、加蘭他敏+美金剛組各29例。同時每組患者在年齡、性別、病史、教育程度、MMSE、AD評估量表認知分量表(ADAS-cog)、日常生活功能量表(ADL)、總體衰退量表(GDS)、臨床癡呆評定量表(CDR)評分差異無統計學意義，具有可比性(P＞0.05)。

多奈哌齊(商品名:安理申，衛材蘇州制藥有限公司產品，5 mg/片)起始劑量5 mg，1次/d，每晚臨睡前口服，若患者嚴重失眠則改為早晨口服，服用一個月后可增至1次/d，10 mg/次。卡巴拉汀(商品名:艾斯能，Novartis Farmaceutica S.A公司產品，1.5 mg/粒)起始劑量1.5 mg，2 次/d，早、晚餐口服，如患者服用后對此劑量耐受良好，每4 w可將劑量增加1.5 mg。加蘭他敏(商品名:力益臨，常州天普制藥有限公司產品，5 mg/片)起始劑量4 mg，2次/d，早、晚餐口服。美金剛(商品名:易倍申，Rottendorf Pharma GmbH產品，10 mg/片)治療第一周的劑量為 5 mg/d(半片，晨服)，第二周 10 mg/d(每次半片，2次/d)，第三周15 mg/d(早上服一片，下午服半片)，第4周開始以后服用推薦的維持劑量每日20 mg(1片/次，2次/d)。

1.3 療效觀察及判定 分別于治療前后采用MMSE、ADAS-cog、ADL對患者的智力和日常生活能力等進行評價。各組患者分別在治療前、后采用MMSE評分評定療效，計算公式〔6〕:療效指數=(治療后得分-治療前得分)/治療前得分×100%。判定標準:療效指數≥20%顯效，療效指數≥12%有效，療效指數＜12%無效，療效指數＜-12%顯效。各組患者在用藥前和用藥后每隔4 w進行神經系統，血、尿、便常規，肝、腎功能，血糖，血脂，心電圖，胸部X線等系統性檢查，以評估藥物毒副作用及安全性。

1.4 統計學方法 采用SPSS12.0統計學分析軟件進行統計學分析。計量資料數據以±s表示，組間比較采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗。

2 結果

2.1 各組療效比較 以治療前、后MMSE評分評定療效，與單獨用藥相比，不同嚴重程度AD患者聯合美金剛治療12 w和24 w后總有效率都呈上升趨勢，而與治療12 w相比，輕度AD患者治療24 w后總有效率都呈下降趨勢，但均無統計學意義(P＞0.05)。治療觀察期間部分AD患者出現了輕微的惡心、頭暈，可自行緩解，實驗室和臨床檢查指標為出現異常情況。有1例重度AD患者在治療20 w后出現較明顯的不良反應，因此排除觀察。見表1。

2.2 治療前后各組患者的MMSE比較 與治療前相比，治療后12 w、24 w所有藥物治療組患者的MMSE評分都有顯著性增加(P＜0.01)。與治療12 w相比，輕度AD患者經加蘭他敏聯合美金剛治療24 w后MMSE評分有明顯改善(P＜0.01);對于中度AD患者，多奈哌齊聯合美金剛和卡巴拉汀治療24 w有初步改善(P＜0.05)，而蘭他敏聯合美金剛治療24 w后MMSE評分有明顯改善(P＜0.01);對于重度AD患者，卡巴拉汀治療24 w后有初步改善(P＜0.05)，而多奈哌齊、多奈哌齊聯合美金剛、卡巴拉汀聯合美金剛治療24 w后MMSE評分有明顯改善(P＜0.01)。與單獨用藥相比，聯合用藥治療對于輕度AD患者沒有任何優勢;對于中度AD患者，僅多奈哌齊聯合美金剛治療12 w后有初步改善(P＜0.05)，而多奈派齊聯合美金剛和加蘭他敏聯合美金剛治療24 w后MMSE評分有明顯改善(P＜0.01);對于重度AD患者，僅加蘭他敏聯合美金剛治療12 w后有初步改善(P＜0.05)，而治療24 w后，卡巴拉汀聯合美金剛組有初步改善(P＜0.05)，加蘭他敏聯合美金剛組有明顯改善(P＜0.01)。見表2。

表1 不同嚴重程度患者治療前后療效比較

2.3 治療前后各組患者的ADAS-cog評分比較 與治療前相比，對于輕度AD患者，治療12 w多奈派齊組(P=0.053)、卡巴拉汀組(P=0.073)、加蘭他敏聯合美金剛組(P=0.055)ADAS-cog評分變化不明顯，加蘭他敏組稍有變化(P=0.011)，治療24 w加蘭他敏聯合美金剛組(P=0.092)ADAS-cog評分變化不明顯;對于重度AD患者，治療12 w多奈哌齊聯合美金剛組(P=0.064)和加蘭他敏組(P=0.104)ADAS-cog評分變化不明顯，多奈派齊組稍有變化(P=0.018)，而治療24 w后多奈哌齊組(P=0.029)和加蘭他敏組(P=0.019)稍有變化。與治療12 w相比，輕度AD患者經多奈哌齊治療24 w后ADAS-cog評分稍有改善(P＜0.05);對于中度AD患者加蘭他敏治療24 w有初步改善(P＜0.05);對于重度AD患者，加蘭他敏聯合美金剛治療24 w后有初步改善(P＜0.05)，而多奈哌齊聯合美金剛治療24 w后ADAS-cog評分有明顯改善(P＜0.01)。與單獨用藥相比，聯合用藥治療對于輕度AD患者沒有任何優勢;對于中度AD患者，僅卡巴拉汀聯合美金剛治療24 w后ADAS-cog評分有明顯改善(P＜0.01);對于重度AD患者，加蘭他敏聯合美金剛治療24 w后有初步改善(P＜0.05)，而多奈哌齊聯合美金剛組有明顯改善(P＜0.01)。見表3。

2.4 治療前后各組患者的ADL評分比較 與治療前相比，無論是治療后12 w還是24 w所有藥物組治療輕度和重度AD患者的ADL評分都有顯著性增加(P＜0.01)，而對于中度AD患者，多奈哌齊聯合美金剛組(P=0.051)、卡巴拉汀組(P=0.068)和加蘭他敏組(P=0.069)治療12 w后ADL評分變化不明顯，多奈派齊組稍有變化(P=0.020)。與治療12 w相比，所有輕度AD患者和除加蘭他敏聯合美金剛組的中度AD患者經各藥物組治療24 w后ADL評分有明顯改善(P＜0.01);對于重度AD患者，多奈哌齊治療24 w后有初步改善，差異有統計學意義(P＜0.05)，而多奈哌齊聯合美金剛、卡巴拉汀和加蘭他敏聯合美金剛治療24 w后ADL評分有明顯改善(P＜0.01)。與單獨用藥相比，僅加蘭他敏聯合美金剛組治療24 w后對于改善輕度AD患者ADL評分稍有效果(P＜0.05);對于中度AD患者，僅加蘭他敏聯合美金剛治療12 w后有初步改善(P＜0.05);對于重度AD患者，僅多奈哌齊聯合美金和加蘭他敏聯合美金剛治療24 w后有初步改善，差異有統計學意義(P＜0.05)。見表4。

表2 不同嚴重程度患者治療前后MMSE評分(±s)

表2 不同嚴重程度患者治療前后MMSE評分(±s)

與單獨用藥比較:1)P＜0.05，2)P＜0.01;與治療12 w比較:3)P＜0.05，4)P＜0.01;下表同

組別 n 治療前 治療12 w 差值 n 治療24 w 差值輕度 多奈哌齊組 29 23.08±1.64 26.68±1.71 3.60±1.46 29 26.56±2.02 3.49±1.24多奈哌齊+美金剛組 29 23.29±1.61 27.03±2.09 3.74±1.30 29 27.04±1.90 3.75±1.15卡巴拉汀組 29 23.25±1.52 26.44±1.43 3.19±1.23 29 26.78±1.95 3.53±1.10卡巴拉汀+美金剛組 29 23.37±1.70 26.75±1.33 3.38±1.11 29 27.44±1.80 4.07±1.44加蘭他敏組 29 23.36±1.61 26.71±1.48 3.35±1.22 29 27.41±1.69 4.05±1.53加蘭他敏+美金剛組 29 23.41±1.57 26.82±1.17 3.40±1.03 29 27.87±1.634) 4.46±1.60中度 多奈哌齊組 29 15.51±2.58 18.88±2.39 3.36±0.54 29 19.96±2.20 4.45±0.77多奈哌齊+美金剛組 29 14.96±2.53 20.26±2.721) 5.30±2.06 29 21.84±3.052)3) 6.89±1.73卡巴拉汀組 29 15.09±2.51 18.91±2.67 3.82±0.90 29 20.16±2.043) 5.08±0.86卡巴拉汀+美金剛組 29 14.91±2.44 18.82±2.34 3.91±0.76 29 19.63±2.35 4.72±0.69加蘭他敏組 29 15.82±2.30 20.46±1.57 4.64±2.33 29 20.97±1.93 5.15±1.87加蘭他敏+美金剛組 29 15.23±2.73 19.73±2.49 4.50±2.98 29 22.95±3.402)4) 7.72±2.87重度 多奈哌齊組 29 8.59±1.03 10.04±1.04 1.47±0.30 28 10.98±1.214) 2.46±0.60多奈哌齊+美金剛組 29 8.65±1.13 10.36±0.92 1.71±0.50 28 11.73±1.724) 3.12±1.23卡巴拉汀組 29 8.55±0.94 10.13±1.09 1.59±0.50 28 10.91±1.253) 2.42±0.57卡巴拉汀+美金剛組 29 8.55±1.05 10.38±1.00 1.82±0.42 28 11.69±1.541)4) 3.19±0.73加蘭他敏組 29 8.61±0.90 10.21±1.02 1.59±0.42 28 10.66±1.00 2.09±0.36加蘭他敏+美金剛組 29 8.68±0.97 11.28±2.691) 2.61±2.06 28 11.63±1.622)3.00±1.15

表3 不同嚴重程度患者治療前后ADAS-cog評分(±s)

表3 不同嚴重程度患者治療前后ADAS-cog評分(±s)

組別 n 治療前 治療12 w 差值 n 治療24 w 差值輕度 多奈哌齊組 29 30.60±3.65 28.79±3.342) －1.82±1.40 29 26.67±3.333)－3.93±0.67多奈哌齊+美金剛組 29 29.93±3.58 27.35±3.42 －2.58±2.10 29 27.49±3.27 －2.44±1.29卡巴拉汀組 29 30.45±3.63 28.73±3.522) －1.72±0.99 29 27.19±3.53 －3.25±0.62卡巴拉汀+美金剛組 29 30.32±3.40 27.76±3.35 －2.56±1.41 29 27.57±3.55 －2.76±0.96加蘭他敏組 29 30.27±3.84 27.68±3.611) －2.59±1.62 29 27.50±3.34 －2.76±1.05加蘭他敏+美金剛組 29 30.09±3.65 28.28±3.412) －1.82±1.16 29 28.50±3.412) －1.59±1.05中度 多奈哌齊組 29 33.30±4.58 29.25±3.41 －4.06±1.73 29 28.28±3.52 －5.02±1.75多奈哌齊+美金剛組 29 33.77±4.13 29.51±3.51 －4.26±1.66 29 28.69±3.35 －5.08±1.54卡巴拉汀組 29 33.62±4.19 30.01±4.03 －3.61±1.74 29 30.77±3.64 －2.85±1.21卡巴拉汀+美金剛組 29 33.74±4.26 29.53±4.00 －4.21±1.96 29 28.11±3.812) －5.63±1.65加蘭他敏組 29 33.90±4.29 30.18±3.71 －3.71±1.81 29 28.33±3.003) －5.57±1.78加蘭他敏+美金剛組 29 33.53±4.10 29.94±3.68 －3.60±1.98 29 29.19±3.03 －4.34±1.62重度 多奈哌齊組 29 37.95±4.09 35.60±3.241) －2.35±1.23 28 35.55±3.981) －2.13±1.13多奈哌齊+美金剛組 29 37.89±3.69 36.17±3.192) －1.71±1.42 28 32.71±3.982)4) －4.93±1.77卡巴拉汀組 29 37.91±4.05 34.80±2.99 －3.11±1.50 28 35.04±3.50 －2.48±0.97卡巴拉汀+美金剛組 29 37.81±3.82 34.38±3.12 －3.43±1.10 28 33.10±3.301) －4.32±0.59加蘭他敏組 29 37.40±3.69 36.00±2.672) －1.40±1.39 28 35.02±3.741) －2.08±1.06加蘭他敏+美金剛組 29 37.87±3.56 35.05±3.08 －2.81±0.98 28 32.96±3.851)3)－4.63±1.50

表4 不同嚴重程度患者治療前后ADL評分(±s)

表4 不同嚴重程度患者治療前后ADL評分(±s)

組別 n 治療前 治療12 w 差值 n 治療24 w 差值輕度 多奈哌齊組 29 35.59±3.27 32.54±3.10 －3.05±1.47 29 29.01±3.134)－6.58±1.29多奈哌齊+美金剛組 29 35.45±3.04 32.41±3.24 －3.03±0.87 29 29.01±3.054) －6.44±0.93卡巴拉汀組 29 35.59±3.02 31.81±3.54 －3.77±1.43 29 29.35±3.064) －6.23±1.04卡巴拉汀+美金剛組 29 35.61±3.07 31.88±3.94 －3.73±1.90 29 28.32±3.134) －7.30±1.62加蘭他敏組 29 35.49±3.07 32.34±3.32 －3.16±1.04 29 29.82±3.094) －5.68±1.03加蘭他敏+美金剛組 29 35.59±3.00 32.61±3.34 －2.98±1.35 29 28.13±3.181)4) －7.45±0.59中度 多奈哌齊組 29 37.06±3.79 34.81±3.361) －2.25±0.80 29 32.20±3.244) －4.86±0.89多奈哌齊+美金剛組 29 37.48±3.87 35.55±3.502) －1.93±0.70 29 32.09±3.534) －5.39±0.68卡巴拉汀組 29 37.12±3.84 35.31±3.582) －1.81±0.75 29 32.21±3.394) －4.91±0.57卡巴拉汀+美金剛組 29 37.58±4.11 34.72±3.81 －2.86±0.82 29 31.69±3.524) －5.90±1.04加蘭他敏組 29 37.35±3.74 35.64±3.282) －1.72±0.86 29 31.55±3.514) －5.80±0.94加蘭他敏+美金剛組 29 37.52±3.93 33.56±4.461) －3.97±1.10 29 32.14±3.47 －5.38±0.93重度 多奈哌齊組 29 40.78±3.60 37.66±3.19 －3.12±1.06 28 35.19±3.913) －5.41±1.34多奈哌齊+美金剛組 29 40.47±3.45 37.35±3.42 －3.12±0.94 28 33.18±3.511)4) －7.10±2.42卡巴拉汀組 29 40.65±3.56 36.99±3.41 －3.66±0.74 28 34.42±3.154) －6.04±1.10卡巴拉汀+美金剛組 29 41.07±3.54 36.03±3.20 －5.04±0.69 28 34.92±3.28 －6.00±1.27加蘭他敏組 29 40.97±3.51 36.61±3.27 －4.36±0.82 28 35.94±3.09 －4.85±0.91加蘭他敏+美金剛組 29 40.99±3.53 37.07±3.43 －3.92±0.83 28 34.54±1.981)4)－6.28±2.37

3 討論

癡呆是正常意識下的人出現全面的認知障礙的一種臨床綜合征，輕度AD患者以進行性記憶力下降、沉默寡言、神志淡漠等為主要表現，伴人格和行為異常，嚴重患者則神情淡漠、緘默不語、或哭笑無常以及舉動不經。據最新研究報告指出，全球每7 s新增一例癡呆癥，目前全世界癡呆癥患者達2 430萬人，并且每隔20年癡呆癥患者人數增加一倍〔7〕。

截止到2010年，除上市藥物外，世界藥物研究開發信息庫“Pharmaprojects”中收錄處于臨床的AD藥物高達130余個，還有數百個處于臨床前研究。目前臨床上用于治療AD的藥物主要是擬膽堿藥物和改善腦代謝的益智藥〔4〕。相關治療藥物包括膽堿酯酶抑制劑、腦代謝激活劑、腦循環改善劑和鈣離子拮抗劑、抗氧化劑、神經生長因子、非甾體抗炎藥、他汀類藥等。乙酰膽堿酶抑制劑增加突觸間隙乙酰膽堿含量，是目前治療AD的一線藥物，包括他克林、多奈哌齊、利斯的明(卡巴拉汀)和加蘭他敏以及具有中國自主研制產權的石杉堿甲，而他克林由于有較強的肝臟毒性逐漸退出市場。本研究結果顯示，多奈哌齊、卡巴拉汀和加蘭他敏改善輕度AD患者MMSE、ADAS-cog和ADL評分顯著，對于中、重度AD患者，多奈哌齊和加蘭他敏治療效果不如卡巴拉汀。美金剛是一種金剛烷胺類似物，屬于電壓依賴性、中度親和力的非競爭性 N-甲基-D-天門冬氨酸(NMDA)受體拮抗劑，可通過非競爭性阻斷NMDA受體，降低興奮性谷氨酸引起的NMDA受體過度興奮，抑制細胞凋亡，改善記憶。鹽酸美金剛臨床主要用于治療帕金森病〔8〕。鹽酸美金剛是新一代改善認知功能藥物，臨床試驗證實，每日口服鹽酸美金剛20 mg可減緩AD患者的臨床惡化，能夠改善AD患者的認知和日常生活能力，并且不良反應較小，被認為是一種有潛力的治療AD的神經保護類藥物〔9，10〕。美金剛與膽堿酯酶抑制劑兩種類型藥物作用機制的差別，支持兩者在治療中可聯合應用〔11〕。

癡呆是大腦功能全面衰退的結果，涉及精神功能的多個層面，因此，通過多靶點聯合治療也逐漸得到大家的關注。

MMSE是最具影響力的癡呆篩查工具〔12〕，也可用于癡呆的輔助診斷和療效分析。MMSE判定患者的認知功能，檢查項目共30項，包括注意力、定向力、計算力、記憶力和語言能力等認知功能，得分越高，說明患者的認知功能越好。ADAS-cog檢查內容較為詳細，包含了癡呆診斷標準所要求的主要認知功能測定，適用于輕中度癡呆患者，其可靠性和檢測效力經過多中心臨床研究的證明〔13〕，因此在藥物臨床試驗中被廣泛用于認知變化的評價。ADL用來評價患者日常生活活動能力，包括軀體生活自理能力6項與使用工具能力8項，評分范圍在14～56分，分數越低說明生活能力越好。ADL是WHO推薦用于老年流行病學研究、衡量日常生活活動能力的指標，與認知功能受損呈正相關〔14〕。診斷工具與診斷指標是密不可分的，對于評價AD患者的嚴重程度以及藥物治療后的臨床效應，僅僅從MMSE、ADAS-cog和ADL評分來判斷是遠遠不夠的，應從不同角度和使用不同手段輔助診斷和評價。臨床上使用的神經心理檢查工具還有:長谷川氏癡呆簡易診斷量表(HDS)、劍橋老年認知檢查量表中文版(CAMCOG-C)、神經精神科問卷(NPI)、總體衰退量表(GDS)、臨床癡呆量表(CDR)、嚴重障礙量表(SIB)等。確診還有賴于大腦的檢測，主要的檢測方法有:核磁共振技術(MRI)、功能性磁共振技術(fMRI)、腦電圖(EEG)、事件相關電位(ERP)、正電子掃描術(PET)、單光子發射計算機斷層掃描術(SPECT)以及經顱多普勒(TCD)血流動力學改變等儀器。并且AD患者的藥物治療監測評價也不能僅僅在小段時間能完成，療效觀察以24 w最多，最短12 w，最長254 w(4.9年)。

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