重組人粒細胞集落刺激因子致不良反應文獻分析

楊柱梅，殷家福，吳映蓉

(云南省腫瘤醫院藥劑科，云南 昆明 650118)

重組人粒細胞集落刺激因子(rhG－CSF)，是20世紀90年代初上市的一種利用基因重組技術生產的人粒細胞集落刺激因子。它由175個氨基酸組成，具有與天然G－CSF相同的生物活性和氨基酸序列，可以縮短化學治療后的骨髓抑制期，促進中性粒細胞的恢復，臨床用于多種原因所致的中性粒細胞減少，也可用于外周造血干細胞移植前的干細胞動員。本文通過對其不良反應(ADR)的分析，為臨床的安全應用提供依據。

1 資料與方法

以“figrastim”為關鍵詞檢索 MEDLINE數據庫(1990年～2010年)，以“重組人粒細胞集落刺激因子”為關鍵詞，檢索中國期刊全文數據庫和中國生物醫學文獻數據(1990年至2010年)中的文獻，篩選出關于rhG－CSF不良反應的個例報道。以國家藥品不良反應中心藥品不良反應(ADR)因果關系評價標準為納入標準:用藥的時間和可疑ADR出現的時間有無先后關聯性;可疑ADR是否符合該藥品已知的ADR類型;停藥或降低劑量后，可疑ADR是否減輕或消失;再次使用可疑藥品后是否再次出現同樣的ADR;所懷疑的ADR是否可以用患者合并用藥的作用、患者病情的進展、其他治療的影響來解釋。排除綜述和回顧性報道，得到符合標準的文獻35篇，其中英文文獻17篇，中文文獻18篇，共44個病例。

2 結果

2.1 患者情況

44 例 ADR 中，患者男 23 例(52.27%)，女 21 例(47.73%);年齡最大81歲，最小1歲。男、女比例在各年齡組中均無顯著性差異，見表1。

表1 ADR患者年齡與性別

2.2 原患疾病

44例ADR中，患者所患疾病包括實體腫瘤21例(47.73%)，血液系統疾病11例(25.00%)，動員外周血造血干細胞的健康捐贈者5例(11.36%)，脊髓發育不良2例(4.55%)，其他包括自體干細胞移植治療心肌梗死、肝硬化、治療甲亢藥物所致粒細胞減少、發熱伴粒細胞減少、肺囊性纖維化并粒細胞減少各1例[1－2](11.36%)。

2.3 給藥方法及劑量

rhG－CSF可以靜脈和皮下注射使用，但靜脈注射臨床很少使用。其一般劑量是 2.5～5 μg/(kg·d)，外周血造血干細胞移植前的干細胞動員常用量是5～10 μg/(kg·d)[3]。在檢索到的44例ADR中，31例是皮下注射給藥，4例是靜脈注射給藥，9例不詳;使用劑量每日最大為 30 μg/kg[4]，最小 75 μg/d，大部分是150～300 μg/d。因此，大部分的ADR發生在臨床常用劑量范圍之內。

2.4 發生時間

ADR發生時間在用藥后24 h內出現的20例，占45.45%，說明使用rhG－CSF發生速發型與遲發型ADR的比例基本相近。ADR發生時間見表2。

表2 ADR發生時間

2.5 累及器官或系統

rhG－CSF引起的ADR以皮膚過敏反應和Sweet綜合征最常見，包括了注射部位的皮膚過敏和藥物性皮炎等;嚴重的ADR包括了過敏性休克及發生在動員外周血干細胞時各個器官或系統的嚴重損害。見表3。

表3 ADR累及器官或系統及臨床表現

2.6 對ADR的處理及轉歸

從收集文獻看，當懷疑ADR為rhG－CSF引起時大部分停止使用，較輕的可自行緩解或給予常規抗過敏治療后痊愈。44例中5例停藥后自然痊愈，30例對癥或手術治療后痊愈，2例在實行了白細胞單采術后痊愈，1例留有后遺癥，2例發生不可逆的器官損害治療后病情穩定[5－6]，1例死亡，3例不詳。說明rhG－CSF引起的ADR預后較好。

3 討論

rhG－CSF較常見的ADR有骨痛及關節肌肉酸痛(輕至中度，不需要臨床處理，停藥可自行好轉)、皮膚發紅、皮疹等，消化道ADR表現為食欲減退、惡心嘔吐和肝功能異常。

在調查的ADR病例中，42例患者使用rhG－CSF的用法用量符合藥品說明書的規定。ADR的發生與患者的年齡、性別無顯著差異，與一般使用劑量也沒有特定的相關性。但病例中年齡在18歲以下的未成年人有6例，包括1個嬰兒和3個兒童。有2例惡性腫瘤兒童患者，在長期、大劑量(超藥品說明書用量)使用rhG－CSF時，出現了包括不可逆的右眼視力受損和膜性增生性腎小球腎炎的嚴重ADR[7]。提示本藥大劑量長期用于兒童患者時，可能導致嚴重的伴有器官損害的不良反應[8]，臨床使用時需密切觀察患者病情變化，警惕可能發生的藥物不良反應。

收集的44例ADR中，有5例為常規劑量應用于動員外周造血干細胞的健康捐贈者，有3例發生了罕見的ADR，2例通過手術或治療后獲得痊愈[9－10];1例出現神經系統疾病癥狀，通過治療，2年后仍留有少許的語言障礙的后遺癥[11]。說明在健康人群中使用rhG－CSF也有發生罕見ADR的可能性，應該告知這些健康的造血干細胞捐贈者，并采取積極措施預防ADR發生。

所有病例中，1例死亡，為44歲急性粒細胞白血病女性患者，在皮下注射5 μg/kg rhG－CSF后1天內出現了言語模糊等癥狀，檢查后發現其腦內出血，手術和藥物治療3 d后死于腦出血[12]。

在使用rhG－CSF時，由于患者的個體差異，可能導致個體對藥物的反應不一致，從而發生ADR甚至是嚴重和罕見的ADR。因此在臨床應用時，一定要詳細詢問患者有無各類藥物過敏史及過敏家族史，注意該藥可能出現的過敏反應。由于不良反應臨床表現各異，并非都具有典型的臨床癥狀，所以用藥時應密切觀察患者的臨床癥狀，并注意是否為該藥物引起的不良反應，并做好相應處理對策;特別是對于門診注射使用的患者，應留置觀察至少1 h，并告知患者可能出現的不良反應，以便能及時發現和治療，避免產生嚴重后果。

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