中國(guó)胰腺外分泌功能不全診治規(guī)范(草案)

《中華胰腺病雜志》編委會(huì)

中國(guó)胰腺外分泌功能不全診治規(guī)范(草案)

《中華胰腺病雜志》編委會(huì)

為規(guī)范我國(guó)胰腺外分泌功能不全的臨床診治，由《中華胰腺病雜志》編委會(huì)牽頭，經(jīng)內(nèi)科、外科和營(yíng)養(yǎng)等多學(xué)科專家共同討論，擬定本規(guī)范，供臨床診療參考。

胰腺是僅次于肝臟的人體第二大外分泌器官，兼有內(nèi)分泌和外分泌功能。其中外分泌部分由腺泡、導(dǎo)管和間質(zhì)3個(gè)部分組成，腺泡是合成、儲(chǔ)存和分泌胰酶的部位，導(dǎo)管的主要功能是分泌水和電解質(zhì)，也是輸送胰液的通道。胰酶在大分子營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的消化中起關(guān)鍵作用。

胰腺外分泌功能不全(pancreatic exocrine insufficiency，PEI)是指由于各種原因引起的人體自身的胰酶分泌不足或胰酶分泌不同步，而導(dǎo)致患者出現(xiàn)營(yíng)養(yǎng)消化吸收不良等癥狀。

一、發(fā)病機(jī)制和病因

PEI主要有3個(gè)方面原因：(1)胰腺實(shí)質(zhì)功能衰退或損傷，胰腺合成能力下降；(2)胰管阻塞；(3)分泌反饋失衡，對(duì)胰酶生成的刺激減弱。由(1)和(2)導(dǎo)致的為原發(fā)性PEI，由(3)導(dǎo)致的為繼發(fā)性PEI。

PEI的病因有慢性胰腺炎、急性胰腺炎、胃切除術(shù)后、腸切除術(shù)后、胰腺切除術(shù)后、囊性纖維化、胰腺癌、乳糜瀉和糖尿病等(表1)。慢性胰腺炎(CP)病理變化為進(jìn)行性、不可逆的胰腺組織破壞、纖維化，進(jìn)而引發(fā)PEI，但臨床癥狀常至疾病晚期才明顯。CP確診時(shí)PEI發(fā)病率為36%，5年后為63%，10年后為94%。晚期CP的PEI發(fā)生率可達(dá)100%。

急性胰腺炎(AP)恢復(fù)期，胰腺外分泌處于低下水平，部分可出現(xiàn)PEI，常見于酒精性AP、重癥急性胰腺炎(SAP)恢復(fù)期和AP伴假性囊腫患者。AP發(fā)作后6個(gè)月時(shí)，超過(guò)6%的患者存在PEI。SAP恢復(fù)期4周時(shí)，幾乎100%患者存在PEI，12～18個(gè)月后仍有80%以上患者存在PEI。

表1 PEI的病因

胃切除術(shù)導(dǎo)致胰腺的外分泌和內(nèi)分泌功能紊亂，從而導(dǎo)致繼發(fā)性PEI。胃切除患者體內(nèi)碳酸氫鹽和脂肪酶分泌顯著降低。胃部分切除患者PEI的發(fā)生率約70%，全胃切除患者發(fā)生率高達(dá)100%。

囊性纖維化(CF)為常染色體隱性遺傳疾病，白種人發(fā)病率較高，我國(guó)極少見。CF患者胰腺的主要病理變化為胰管阻塞和腺泡細(xì)胞分化差，形成微囊，造成永久性胰腺外分泌組織功能損壞。CF患者出生時(shí)約50%即存在PEI，至兒童早期發(fā)生率已達(dá)85%。

胰腺外分泌和內(nèi)分泌功能在解剖上和生理上有相關(guān)性，兩者相互影響。糖尿病患者胰腺存在形態(tài)、組織學(xué)和功能改變。1型糖尿病患者中，PEI的發(fā)生率約為26%，2型糖尿病約為12%。

其他疾病如腸道切除術(shù)后、卓-艾綜合征、腸易激綜合征和艾滋病患者也存在不同程度的PEI。

二、臨床表現(xiàn)

胰腺具有極強(qiáng)的儲(chǔ)備能力和代償機(jī)制，十二指腸的脂肪酶降至正常水平的5%～10%以下，PEI才出現(xiàn)典型臨床癥狀，如脂肪瀉。早、中期PEI可無(wú)任何臨床癥狀。PEI時(shí)脂肪消化吸收不良較蛋白質(zhì)或糖類出現(xiàn)得更早且較明顯(圖1)。

圖1胰腺脂肪酶產(chǎn)量與糞便中脂肪量的關(guān)系(引自Forsmark CE. Pancreatitis and its complications. 2004)

PEI主要臨床表現(xiàn)為脂肪消化和吸收不良，出現(xiàn)體重下降，嚴(yán)重時(shí)導(dǎo)致脂肪瀉。脂肪瀉因糞便中脂肪含量高，特征性地出現(xiàn)糞便呈泡沫狀、有惡臭味，且浮于水面上。其他癥狀包括腹痛和腹脹等。PEI不一定都發(fā)生脂肪瀉，但出現(xiàn)脂肪瀉肯定存在嚴(yán)重的PEI。發(fā)生脂肪瀉時(shí)可導(dǎo)致循環(huán)中微量營(yíng)養(yǎng)素、脂溶性維生素和脂蛋白水平降低，營(yíng)養(yǎng)不良相關(guān)并發(fā)癥和心血管事件風(fēng)險(xiǎn)增高，應(yīng)及時(shí)治療。

三、診斷

胰腺外分泌功能可通過(guò)直接或間接試驗(yàn)來(lái)測(cè)定。直接試驗(yàn)是通過(guò)ERCP胰管插管或十二指腸插管，用藥物或食物直接刺激胰腺分泌，收集胰液，了解其外分泌狀態(tài)。直接試驗(yàn)是評(píng)估胰腺外分泌功能最敏感、最特異的方法，但因成本高昂、屬侵入性檢查，臨床常規(guī)應(yīng)用受限。間接試驗(yàn)包括糞便檢測(cè)、呼氣試驗(yàn)、尿液檢測(cè)和血液檢測(cè)，間接試驗(yàn)成本相對(duì)低廉、易于操作，但敏感性和特異性相對(duì)不足，最常用的是糞便彈性蛋白酶-1測(cè)定。

我國(guó)開展上述檢測(cè)方法的單位極少，因此早期和中期的PEI均未能得到及時(shí)的診斷和治療。一般多通過(guò)患者主訴、排便情況及體重減輕等來(lái)判斷，一旦懷疑PEI，可采用胰酶替代試驗(yàn)性治療，如癥狀改善可進(jìn)一步證實(shí)PEI的診斷。

四、治療

PEI不僅會(huì)引起患者腹脹、消化不良和脂肪瀉等癥狀，還會(huì)導(dǎo)致營(yíng)養(yǎng)不良，如體內(nèi)必需氨基酸、脂肪酸、微量營(yíng)養(yǎng)物和脂溶性維生素、高密度脂蛋白C、載脂蛋白A-I和脂蛋白A等水平低，以及由此導(dǎo)致的骨質(zhì)疏松、免疫力下降等表現(xiàn)，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，威脅生命。因此必須引起臨床上的足夠重視，以早期、及時(shí)、長(zhǎng)期治療為原則。治療目的在于預(yù)防并消除營(yíng)養(yǎng)不良及其對(duì)健康的長(zhǎng)期影響。當(dāng)前治療方法主要包括祛除病因、飲食調(diào)節(jié)、胰酶替代治療(pancreatic enzyme replacement therapy, PERT)和輔助用藥等。

(一)病因治療

主要包括針對(duì)CP的內(nèi)鏡微創(chuàng)治療、體外震波碎石和外科手術(shù)，針對(duì)AP的藥物和外科治療，針對(duì)胰腺腫瘤的外科切除術(shù)等。繼發(fā)性PEI應(yīng)注重原發(fā)疾病的治療。原發(fā)病經(jīng)過(guò)有效治療后可以部分改善胰腺外分泌功能。

(二)飲食調(diào)節(jié)

患者戒酒，少食多餐，每天至少進(jìn)食一餐正常的脂肪飲食，在飲食期間同步服用胰酶制劑。經(jīng)PERT后癥狀不能緩解，可考慮補(bǔ)充中鏈三酰甘油。患者應(yīng)每年監(jiān)測(cè)一次維生素水平，按需補(bǔ)充。

(三)PERT

無(wú)論何種病因?qū)е碌腜EI，PERT均是首選治療。PERT目的在于在進(jìn)食同時(shí)提供充足的胰酶，以幫助營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的消化。推薦PEI患者餐中服用胰酶制劑，效果優(yōu)于餐前和餐后服用。

PERT指證包括：(1)體重減輕；(2)每日糞脂排出>15 g(每日飲食含脂量>100 g)；(3)脂肪瀉。目前循證醫(yī)學(xué)證據(jù)均表明PERT可顯著減輕PEI患者的腹痛、脂肪瀉等癥狀，改善營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，提高生活質(zhì)量。

1．常用胰酶制劑：胰酶制劑種類較多，我國(guó)常用的胰酶制劑詳見表2。

表2 我國(guó)臨床常用的胰酶制劑

a U：PhEur unit: European Pharmacopoeia unit, 歐洲藥典單位；b U：活力單位；c U：USP unit: United States Pharmacopoeia unit, 美國(guó)藥典單位；單位換算：胰脂肪酶 1 PhEur unit=1 USP unit; 胰淀粉酶 1 PhEur unit=4.15 USP unit; 胰蛋白酶 1 PhEur unit=62.5 USP unit

2．劑量：臨床首選含高活性脂肪酶的腸溶包衣超微微粒胰酶膠囊。胰酶劑量需要依個(gè)體遞增至最低有效劑量。成人推薦的初始劑量為25 000～40 000 IU脂肪酶/餐，隨后遞增至最大劑量75 000～80 000 IU脂肪酶/餐。兒童可予500～4000 IU脂肪酶/g膳食脂肪。嬰幼兒推薦500～1000 IU脂肪酶/g膳食脂肪。嬰幼兒也可予2 000～4000 IU脂肪酶/母乳喂養(yǎng)或120 ml嬰幼兒配方奶粉。嬰幼兒和兒童的推薦最大劑量10 000 IU脂肪酶/(kg·d)。

3．治療時(shí)機(jī)：臨床上可通過(guò)患者營(yíng)養(yǎng)狀況評(píng)估，包括體重、BMI、血漿蛋白、脂溶性維生素、鎂和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)等，間接診斷PEI，即使無(wú)胰腺外分泌功能檢測(cè)的結(jié)果，也可考慮進(jìn)行PERT試驗(yàn)性治療，如癥狀改善可進(jìn)一步證實(shí)PEI的診斷。因此，建議臨床上一旦懷疑PEI，即可行PERT。

4．并發(fā)癥：PERT的不良反應(yīng)少見且多數(shù)較輕，主要包括惡心、嘔吐、胃腸脹氣、痛性痙攣、便秘和腹瀉等。其他罕見并發(fā)癥有纖維化大腸病和過(guò)敏反應(yīng)等。

(四)輔助用藥

胰腺疾病患者的十二指腸pH值低于正常值，pH值較低可破壞腸溶胰酶的釋放、降低其有效性。抑酸劑可提供更有利于發(fā)揮高效率酶功能的十二指腸環(huán)境、改善脂肪吸收。因此對(duì)于足量的PERT后仍持續(xù)存在PEI癥狀的患者，可考慮聯(lián)合質(zhì)子泵抑制劑(PPI)等抑制胃酸藥物治療。

(五)治療流程

建議臨床上參考如下治療流程(圖2)。

a：重癥急性胰腺炎、胃腸外科手術(shù)、胰腺外科手術(shù)、胰頭腫瘤等

王興鵬(上海市第一人民醫(yī)院消化內(nèi)科)

王春友(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院協(xié)和醫(yī)院外科)

任 旭(黑龍江省醫(yī)院消化內(nèi)科)

張澍田(首都醫(yī)科大學(xué)附屬友誼醫(yī)院消化內(nèi)科)

李兆申(第二軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)海醫(yī)院消化內(nèi)科)

李延青(山東大學(xué)齊魯醫(yī)院消化內(nèi)科)

楊云生(解放軍總醫(yī)院消化內(nèi)科)

金 鋼(第二軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)海醫(yī)院外科)

胡良皞(第二軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)海醫(yī)院消化內(nèi)科)

唐承薇(四川大學(xué)華西醫(yī)院消化內(nèi)科)

屠振興(中華胰腺病雜志編輯部)

靳大勇(復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院外科)

廖 專(第二軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)海醫(yī)院消化內(nèi)科)

蔡?hào)|聯(lián)(第二軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)海醫(yī)院營(yíng)養(yǎng)科)

按作者姓名的字母順序排序)

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(本文編輯：呂芳萍)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2013.01.016

李兆申，上海第二軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)海醫(yī)院消化內(nèi)科，200433

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2012-12-20)