如何應對2型糖尿病患者高血糖管理中的不確定性

埃斯波西托 等

（王燕飛 編譯中南大學糖尿病中心/中南大學湘雅二醫院內分泌科）

引言

2011年，全球糖尿病患者達3.66億，這個數目到2030年預計將上升至5.52億，從目前的數字來看，過去對糖尿病患者數量的估計都過于保守。糖尿病可以增加微血管和大血管相關的殘疾和致命性并發癥的風險。糖尿病是第一種基于實踐指南將疾病特異指標應用到對護理和預防服務質量進行打分的疾病。美國最近的一項研究指出，大約有一半（48.7%）的糖尿病患者仍然沒有達到血糖控制目標；只有14.3%的患者在所檢測的三項指標中均達標，即糖化血紅蛋白（HbA1c＜7%），血壓（＜130/80mmHg）和低密度脂蛋白膽固醇（＜100mg/dl）的水平均達標。目前這種情況距離2型糖尿病的血糖控制目標仍有很長一段路程，除了實現糖化血紅蛋白控制目標，理想情況下還應該：a）逆轉一個或多個潛在的病理生理進程；b）減少不良效應及結局；c）提高患者的生活質量；d）減少糖尿病的微血管和大血管并發癥及糖尿病相關的死亡率。

臨床的不確定性

在醫療領域中的不確定性比比皆是。雖然人們認為臨床上的不確定性對醫生來說是小菜一碟，但它一旦出現就會成為影響醫師行為的一個重要獨立因素。臨床上的不確定性來源廣泛，但至少部分上，臨床不確定性可通過循證醫學將科學研究的數據轉換成可以減少不確定性的概率，這使人們能管理、掌握臨床上的不確定性。然而，所面臨的主要障礙之一是在日常的基礎上，臨床醫生如何去選擇現有的最佳證據。直到今天，無論如何查閱文獻，無論咨詢任何權威的專家，一些問題仍然不能得到滿意的解答。不可避免的臨床不確定性可能會具有潛在的臨床慣性，就如衛生保健提供者不能按照指南的要求去開始或加強治療。有效性的不確定性是臨床不確定性最古老的來源，它并不僅限于糖尿病：它驅使醫生依靠歸納推理得出將試驗中的數據（平均數據）應用到現實中每一位患者的有效性和可行性的結論。

圖1 對肥胖和糖尿病風險的影響水平及層面（防止兒童肥胖進展）（2007年 美國國家科學院出版社）

2型糖尿病的高血糖管理

在2型糖尿病的高血糖藥物管理中，不確定性也比比皆是。不確定性的來源包括但不限于：一整套的糖化血紅蛋白（HbA1c）目標，二甲雙胍治療失敗后的理想序貫治療方案，藥物療法的復雜性，抗高血糖藥對人體的可能危害，替代治療或臨床治療的結局，為防止血管并發癥所需要治療的危險因素的層次等級。當今或以后，日益增長的在臨床上可用的糖尿病藥物種類，使得探索可被推薦使用的所有可能的藥物組合和所有序貫治療的組合更加困難。所以我們的推論是，糖尿病的治療法則不能做到真正的以循證為基礎，因為實際的研究中不能將所有可用的治療方式進行組合并比較其療效。

Tsch?pe等最近提出了另一種來源的不確定性，他們強調最近的指南不能指導特定降糖藥在存在合并癥的糖尿病患者中的使用。由于2型糖尿病患者常合并有許多其他疾病（如超重或肥胖，血脂異常，高血壓，心血管疾病及腎功能受損），因此由Tsch?pe和他的同事提出的專家意見似乎更合時宜也更符合臨床實踐。支持他們的專家意見中的證據是最有力的證據；然而，隨機對照試驗（RCT）的結果和普遍的2型糖尿病患者的現實狀況之間的分歧仍然是個問題。伴隨的這篇文章的是一個完整的長長的藥物清單，其中包括推薦使用的藥物，禁忌使用的藥物或中性的藥物，臨床醫生根據自己的臨床判斷（包括臨床經驗，知識和技能的結合）從中為特定的患者選擇最適合的藥物。

近日，意大利糖尿病專家協會(Associazione Medici Diabetologi,AMD)認為我們需要根據患者的不同表型，為2型糖尿病患者制定個性化的治療方案，以達到在安全范圍內盡可能控制血糖的目標。因此，據報道，為一些最常見的2型糖尿病患者表型所量身定制的治療方案已經被開發出來。例如，在圖1中的這些治療路徑以在線英語形式程序在一個交互操作版本的網頁上（http://www.aemmedi.it/algoritmi_it_2013.）。讀者可以根據自己的臨床特點迅速找到感興趣的主題，也可以很容易地一步一步跟隨建議的附加治療途徑。網上公布的建議有利于及時更新，確保所有的醫療保健專業人士能在他們的辦公室閱讀到治療路徑的最新版本。我們希望這種方式在提高藥物治療的依從性方面也有一定的作用。來自藥學部的數據，在一項包括100個健康試驗超過6,400萬個對象的回顧性分析中，進行包括2型糖尿病在內的6種慢性疾病的藥物治療堅持性及依從性分析顯示：堅持連續12個月口服降糖藥的受試者占72%，而堅持連續兩年服藥的受試者百分率降至40%。

首要任務是要設定HbA1c目標

糖化血紅蛋白目標的選擇是專家意見中所忽視的一個領域。這也不是沒有實際的意義，內科醫生面對的特定患者最適合的HbA1c目標的初始個體化，能去除關于有合并癥的患者降糖藥物選擇上的不協調及分歧。舉個例子來說，一個伴大血管并發癥的中年患者（定義為＞45歲）或老年患者（＞70歲）：在這種情況下，HbA1c目標必需有所上調（應從7%上調至8%），這將導致一個相對不太強化的治療模式，也能有效降低副作用（藥物相關的）。并非每一位2型糖尿病患者都能從強化血糖控制中獲益，因此糖尿病藥物（包括胰島素）需靈活應用以達到個體化的血糖控制目標及持續的專業幫助。

肥胖

2型糖尿病常常合并肥胖。據世界衛生組織估計，肥胖造成了全球44%的糖尿病負擔，23%的缺血性心臟疾病負擔和7%～41%的某些癌癥負擔。即使是中度的減肥（減少體重的5%～10%）已被證明可以改善肥胖的2型糖尿病患者的代謝功能及降低患其他合并癥的風險。因此，應避免使用或謹慎使用會導致體重增加的糖尿病藥物。對于肥胖的2型糖尿病患者，在二甲雙胍的治療不能使HbA1c達標后，對控制體重有利的二線治療選擇是：GLP-1受體激動劑，DPP-4抑制劑，阿卡波糖，膽汁酸螯合劑，胰淀素類似物。在基于GLP-1受體激動劑治療的薈萃分析，GLP-1受體激動劑可以顯著降低體重，比基線體重降低2~2.4Kg不等。肥胖時GLP-1的腸促胰島素效應受損，這可能是導致肥胖患者出現高血糖、食欲增加、胃的排空加快等現象的原因。在AMD的推薦中，GLP-1受體激動劑是肥胖糖尿病患者繼二甲雙胍治療失敗后的第一選擇，尤其適用于那些僅餐后高血糖的患者，這種情況中阿卡波糖也被推薦使用。

個體化糖尿病學是有效解決方案嗎？

通常伴隨藥物遺傳學、基因組學和癌癥醫學，個體化醫學是一門強調定制式醫療保健的醫學模式，盡可能達到所有的決定和實踐均是根據特定患者量身定做的目標。那些能應用于所有人群的治療策略或許會成為過去式。然而，內科醫生對HbA1c達標的意愿和信念（現在該目標的水平是根據每一位患者量身定制的）對于減少不必要的治療仍然是最重要的。治療法則中推薦的治療方案呈現了關于有效性和安全性的科學依據之間最好的折中，這些均是根據隨機對照實驗。同時，治療法則也從真正意義上解釋了2型糖尿病。

然而對于務實的醫生而言，強化血糖控制能降低2型糖尿病患者出現微血管并發癥風險的這個觀點僅是勉強能被接受，并且只是適用于大部分而不是所有的糖尿病患者。而且，強化血糖控制會增加嚴重低血糖的風險。14個臨床試驗隨機抽取了28,614名2型糖尿病患者（15,269名患者接受強化血糖控制，13,345名接受傳統血糖控制），然后不論各試驗在個體目標之間或實際達標的血糖控制水平之間的差異，將這14項試驗進行關于強化降糖效果的薈萃分析。

個體化的糖尿病學在提高糖尿病管理的醫療實踐質量方面有潛在的價值，但是還需要不斷進行具體的研究。個體化的糖尿病學也應充分利用移動設備相關的先進技術和干預措施，這對糖尿病自我管理有積極的影響。最近的一項對照研究表明，一個以護士為主導的網絡在線疾病管理程序可以實現HbA1c在6個月內更大幅度的下降，但這個差異不會持續到12個月。嚴格遵循個體化的治療是否會使2型糖尿病患者獲益更多？針對這個假設，AMD已經推出干預性的、國家級計劃的試驗專門對其進行驗證，而這絕非是偶然的舉措。