3.0 T高場磁共振磁化傳遞成像對特發性癲癇的研究

劉新峰，操玉萍，歐新偉，廖大偉，張國明，朱克文，彭嵐，張體江*

癲癇是由大腦神經元過度放電導致的一過性神經系統功能障礙，常伴有局部代謝、結構、受體及血流等病理生理變化[1]。目前癲癇的治療主要以藥物控制為主，但對部分患者藥物治療效果不佳，稱為難治性癲癇，其中一部分難治性癲癇患者常規檢查不能顯示其病變區域，屬于特發性癲癇。磁化傳遞成像(MTI)是對大分子物質微觀神經病理變化具有較高敏感性技術，其在提高組織特征方面的應用較多，如多發性硬化、阿爾茲海默綜合征等，即使常規MRI及CT掃描陰性，在磁化傳遞率(MTR)圖像也能顯示腦部病變區域，病理顯示這些區域存在神經元及白質髓鞘化的改變。筆者利用3.0 T高場MR MTI技術探討特發性癲癇患者的腦組織是否存在神經病理變化。

1 材料與方法

1.1一般資料

搜集2011年1月至2011年12月間于遵義醫學院附屬醫院門診就診的癲癇患者32例，所有患者均經神經內科2名經驗豐富的高年資醫師依據國際抗癲癇聯盟(ILAE)的診斷標準[2]診斷為特發性癲癇，其中男17例，女15例，年齡7～25歲，平均年齡14歲，病程1/4個月到120個月，平均病程25個月。招募性別、年齡、利手及受教育程度無統計學差異的健康志愿者32名為對照組。所有受試者均無頭部外傷史、高熱驚厥、重要器官功能障礙及其他神經精神疾病史。本研究經本院倫理委員會審核通過。

1.2數據采集

數據采集均在西門子3.0 T Trio A Tim超導MR設備下進行，采用8通道頭線圈，選用快速梯度回波序列(gradient echo，GRE)對受試者分別行未施加和施加飽和脈沖時軸面掃描各1次，MTI序列參數：TR 35.00 ms，TE 4.92 ms，層厚3 mm，層間距 0 mm，FOV 240 mm×240 mm，偏轉角 25°，飽和脈沖頻率 1200 Hz，頻寬(bandwidth)30 Hz，全腦掃描共51層。

1.3圖像分析及統計學處理

MTI圖像分析是基于Matlab環境采用SPM2軟件進行基于體素分析，將MTI圖像依次進行如下處理：(1)圖像格式轉化：將每一受試者的原始圖像經Efilm軟件、MRIcro軟件由Dicom格式轉換成Analyze格式，圖像分別為MT圖和No-MT圖，然后逐一進行映射配準；(2)MTR計算：運用統計參數圖軟件SPM2及MTR插件逐體素計算MTR值，得MTR圖像；(3)空間標準化：將MTR圖像配準到T1模板上采用軟件進行標準化處理；(4)去頭皮及顱骨:采用MRIcro軟件對標準化的圖像進行去頭皮及顱骨；(5)圖像平滑處理：設定全寬半高值為8 mm的各項同性高斯核進行平滑和降低噪聲處理。

統計學處理是將病例組和對照組平滑后的MTR圖像在SPM2軟件中采用兩樣本t檢驗進行統計分析，P＜0.05為差異有統計學意義；采用SPM2軟件中Multiple regression分析MTR與病程相關性，取P＜0.05為有統計學意義。

2 結果

與對照組比較，當取體素水平P＜0.005，團簇取≥160體素時，癲癇組在以下腦區存在MTR值的降低：(1)雙側額中回、小腦前葉；(2)右側內側前額葉、中央旁小葉、額上回；(3)左側頂下小葉。在簇水平，除右側大腦額中回外，余腦區均具有統計學意義(校正，P＜0.05)(表1，圖1)，沒有發現MTR升高腦區。相關分析顯示，左側小腦后葉及枕葉舌回、梭狀回MTR值與病程呈負相關(P＜0.05)(表2，圖2)。

3 討論

3.1 MTI技術原理及病理基礎

MRI以氫質子為成像單位，人體組織內氫質子因運動狀態不同分為自由水和結合水，自由水呈現自由運動狀態，其T2值相對較長，可以為常規MRI掃描提供組織信號；結合水由于與核酸、蛋白質、碳水化合物等物質結合而運動受限，其T2值很短，不能為常規MRI提供有效的組織信號。MTI是在常規射頻脈沖激勵前施加偏共振頻率飽和脈沖，使結合池(大分子物質)飽和，由于自由水與結合水處于動態交換狀態，可以將飽和磁化狀態通過化學交換及偶極交聯傳遞給自由水，進而產生圖像信號對比。

MTI對疾病組織特征分析基于兩方面：一方面神經病理改變導致水分子擴散程度改變，引起該區域自由水與結合水的量及比例改變，影響MT效應；另一方面神經病理改變影響了結合水與大分子物質結合能力。研究表明白質MTR反映的是白質髓鞘化程度[3]，灰質MTR變化反映的是灰質的神經元數量、形態及細胞膜組成蛋白和磷脂等的變化。

3.2特發性癲癇的體素分析(voxel-based analysis，VBA)分析

癲癇是一種由多種原因引起的慢性腦功能異常綜合征，癲癇發作可使神經細胞損傷，進而引起膠質細胞增生、突觸重塑及苔蘚纖維投射等腦功能及結構的可塑性變化[4]，這些變化可引起癲癇再次發作，成為造成癲癇反復發作原因之一。這些微觀病理的改變常影響病變區域大分子物質與水質子結合能力及鄰近自由質子量，導致磁化傳遞能力改變，因此本研究可以利用MTI對特發性癲癇的神經病理改變進行探討，并利用基于體素分析法對圖像進行分析。基于體素分析屬于整體分析，可以逐體素對圖像進行分析，利用SPM2、MATLAB等軟件，將不同患者數據行統一標準化處理，再行統計學分析。一方面可以對全腦分析，避免微小病變因局部分析ROI的選擇而遺漏，另一方面不受人為因素影響，完全是在對病變分布特點不知的條件下進行，尤其適用于常規MRI檢查陰性的神經精神疾病患者的研究，該方法在神經系統疾病的研究中已顯示出臨床價值。

表1癲癇患者MTR降低腦區 （相對于對照組）Tab.1The brain regions of MTR lower(compared with normal control group)

表2 MTR與病程呈負相關腦區Tab.2 The brain regions of negatively correlation

本研究顯示病例組較對照組MTR的降低區域主要位于雙側額中回、小腦前葉，右側內側前額葉及左側頂下小葉等腦區。這與Diniz等[5]的研究相符合，其研究小組利用MTI對內側顳葉癲癇研究，結果顯示除顳葉區域存在MTR值下降外，腦的其他部位如額葉、小腦、頂葉、胼胝體等部位灰質、白質也存在MTR值下降，同時利用體素形態學(voxel-based morphometry，VBM)分析發現部分腦區存在腦萎縮，認為腦萎縮可能是MTR降低原因之一；除此之外，可能神經元損傷也與之相關。從Diniz等[5]的研究可以看出，癲癇并不是局限于某個腦區，額頂顳葉均存在異常。國內的研究也表明癲癇存在多腦區損傷[6]。提示癲癇存在的網絡化聯系[7]造成了腦組織多腦區損傷。

額葉是指位于中央溝前方和外側溝上方的腦組織。中央前溝前方額葉部分被額上、下溝自上而下依次分為為額上、中、下回。語言、運動及發音等功能均與額葉密切相關，內側前額葉指大腦半球間前額內部的腦組織，其與情緒及記憶有關。額葉依靠纖維束與顳枕頂葉存在廣泛聯系。額葉受損，臨床表現為相應語言、行為、記憶等異常。小腦與運動、平衡覺相關，通過小腦腳與腦干聯系，通過齒狀核與大腦聯系。頂下小葉包括角回及緣上回，主要與閱讀功能有關，通過纖維束與額葉相聯絡，共同維護軀體語言、感覺功能。由此可見軀體各項功能并不是受單一腦葉控制，而是各部腦組織存在廣泛聯系，共同維護人體各項功能。癲癇發作時，往往會表現多種功能障礙，如抽搐、意識障礙等。

圖1 病例組磁化傳遞率 （MTR）降低腦區疊加在T1WI模板的橫斷面圖。這些腦區包括雙側額葉、小腦前葉及左側頂葉等。彩色條表示T值。圖中左側代表解剖區右側，右側代表左側Fig.1The brain regions of MTR lower was displayed onT1WI.MTR reduction areas were mainly located in bilateral middle frontal gyrus,anterior cerebellar lobeand left inferior parietal lobule.The color bar represents the T value.The left side on behalf of the right in the figure，the right side on behalf of the left.

Ferini-Strambi等[8]利用 MTI研究常規 MRI檢查為陰性的癲癇患者，發現雙側額葉部分區域MTR值較對照組降低，這與本研究結果存在相同的腦區。Ferini-Strambi等[8]認為，MTR值降低，說明大分子物質與周圍質子磁化交換能力下降，反映髓鞘或軸突膜損傷；MTR信號強度，取決于該區域大分子物質濃度。該研究者也認為MTR值降低也與膠質細胞增生和病變周圍自由水增加有關聯。小腦、頂葉也是癲癇放電易損傷部位。Li等[9]測量特發性癲癇患者右側小腦各向異性分數(FA)明顯降低，FA代表各向異性的程度，反映水分子擴散受軸索的影響程度及軸索髓鞘化[10]，FA值下降，提示右側小腦存在損傷。另有研究也發現癲癇患者頂下小葉白質往往存在萎縮[11]。

圖2 病例組MTR與病程呈負相關的腦區。這些腦區包括左側小腦后葉及左側枕葉舌回、梭狀回等。彩色條表示T值。圖中左側代表解剖區右側，右側代表左側Fig.2Negatively correlation was found in the occipital lingual gyrus,fusiform gyrus and left posterior lobe of cerebellum between MTR and the illness duration.The color bar represents the T value.The left side on behalf of the right in the figure，the right side on behalf of the left.

腦組織內MTR值取決于大分子物質完整性及病變周圍鄰近自由水的變化[12]，癲癇的致癇灶導致腦組織完整性破壞，造成鄰近自由水增加及T2弛豫增加，MTR就會降低，MTR值的下降反映軸突損傷、脫髓鞘、神經元水腫、鐵沉積等[13]。遇濤等[14]手術切除難治性癲癇的癲癇灶，部分患者癇性放電消失，證實癲癇存在神經病理變化。手術病理鏡下觀察癲癇超微結構：神經細胞變性、水腫、細胞內脂褐素增多等；膠質細胞反應性增生；有髓神經纖維髓鞘碎裂及無髓纖維的纖維樣結構增多等[15]。這些癲癇超微結構的改變與上述學者利用MTI對其的研究發現基本一致，進一步說明MTR對特發性癲癇神經病理變化比較敏感。

3.3 VBA結果與腦電圖比較

本組病例均行腦電圖檢查，結果顯示：雙側或單側額區存在異常10例；頂枕區異常4例；雙側后顳存在異常1例，正常腦電圖17例。額葉、頂葉存在異常與VBA結果相符，顳葉存在異常，VBA結果并未顯示異常，這可能與該患者病程較短有關(病程1周)。大多數患者腦電圖表現正常，這可能與異常放電區位于內側額葉深面有關，由于位置深異常電波不易傳出[16]，而VBA結果顯示MTR下降區域內側前額葉，團簇最大(團簇大小1261)，對腦電圖檢查起了很好的補充作用；MTR異常區域除額葉、頂葉外，雙側小腦前葉也存在異常，腦電圖未明顯顯示，表明腦電圖在癲癇診斷方面確實存在不足。若聯合采用MTI與腦電圖對患者檢查手段，將大大提高癲癇診斷準確率。

3.4 MTR與臨床因素(病程)相關性

目前，大量研究表明，隨著病程延長癲癇患者腦組織病理損傷程度加重。白卓杰等[17]定側研究了13例左側顳葉癲癇，該組患者左側鉤束FA值與病程呈負相關，提示病程越長，軸突損傷越明顯。癲癇患者腦組織體積與病程也呈負相關[18]，病程越長，左內側前額葉體萎縮越嚴重。袁翠平等[19]利用磁敏感加權成像(susceptibility weighted imaging，SWI)對內側顳葉癲癇研究時顯示，發病時間越長，雙側丘腦、基底節等皮層核團SWI信號下降越明顯，而SWI信號高低反映鐵沉積多少，病程越長，鐵濃度就越高，多巴胺異常代謝就加重。MTR與鐵沉積也存在一定關聯性，MTR值降低區域鐵的濃度提高，提示癲癇患者MTR與病程也呈負相關。

本研究發現左側小腦后葉及左側枕葉舌回、梭狀回MTR值與病程呈負相關。表明這些部位隨病程延長，微觀神經病理改變加重。但呈負相關區域與VBA分析發現MTR值的降低區域不一致，筆者認為可能與以下因素有關：(1)本組病例樣本量不夠大，可能會影響研究結果；(2)病例組存在異質性，癲癇類型、發病年齡及發作持續時間長短以及是否處在用藥期均有可能影響研究結果。由于本研究樣本量不夠大(32例)，未進行亞組分析(如全面性、部分性癲癇及用藥組與非用藥組)，未來研究將進一步擴大樣本量，進行深入研究。

目前，國內外采用MTI對癲癇的研究較少，本研究結果表明MTI能檢測特發性癲癇患者神經病理改變，尤其是部分腦區的MTR值與病程呈負相關，提示隨病程延長，局部腦組織損傷越嚴重，進一步證實此技術能對特發性癲癇患者病理生理機制研究提供新的觀點。也將對腦電圖檢查手段顯示不足起到很好的補充。當聯合采用MTI、DTI、SWI與腦電圖等檢查手段時，將大大提高癲癇的診斷及術前定位的準確率。

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