清熱化痰中藥聯(lián)合吸入用復(fù)方異丙托溴銨溶液對(duì)煤工塵肺合并慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者肺功能及血清白細(xì)胞介素-6和白細(xì)胞介素-8的影響

丁增學(xué)

(冀中能源峰峰集團(tuán)有限公司后勤管理部衛(wèi)生管理科，河北 邯鄲 056000)

煤工塵肺是我國(guó)最常見(jiàn)的一種職業(yè)病，主要發(fā)生于煤炭工人，因長(zhǎng)期吸入工作環(huán)境中煤塵，而造成肺部組織進(jìn)行性損傷，可導(dǎo)致患者呼吸功能減退，免疫力下降，并發(fā)支氣管肺炎、肺結(jié)核，引起肺纖維化，嚴(yán)重者還可導(dǎo)致肺癌。慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是煤工塵肺最常見(jiàn)的并發(fā)癥，嚴(yán)重影響患者的呼吸功能，大大降低患者的生活質(zhì)量。2003-07—2011-11，筆者應(yīng)用清熱化痰中藥聯(lián)合吸入用復(fù)方異丙托溴銨溶液治療煤工塵肺合并COPD急性加重期42例，并與單純應(yīng)用吸入用復(fù)方異丙托溴銨溶液治療36例對(duì)照，觀察對(duì)患者肺功能及血清白細(xì)胞介素-6(IL-6)和IL-8的影響，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 診斷及排除標(biāo)準(zhǔn) 煤工塵肺診斷及分期標(biāo)準(zhǔn)參照《中華人民共和國(guó)國(guó)家職業(yè)衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)》中塵肺的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。依據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)慢性阻塞性肺疾病學(xué)組2007年修訂的“慢性阻塞性肺疾病診治指南”[2]確診為COPD急性加重期，患者出現(xiàn)超越日常狀況的持續(xù)惡化，并需改變基礎(chǔ)常規(guī)用藥，通常在疾病過(guò)程中，患者短期內(nèi)咳嗽、咳痰、氣短和(或)喘息加重，痰量增多，呈膿性或黏膿性，可伴發(fā)熱等炎癥明顯加重的表現(xiàn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：排除嚴(yán)重心、肝、腎等功能衰竭者，合并肺癌及嚴(yán)重肺部感染者，患有糖尿病者，入院1個(gè)月內(nèi)使用過(guò)糖皮質(zhì)激素類(lèi)藥物治療者，Ⅱ型呼吸功能衰竭者。

1.2 一般資料 全部78例均為冀中能源峰峰集團(tuán)職業(yè)病防治院男性住院患者，隨機(jī)分為2組。治療組42例，年齡46～69歲，平均(55.21±6.72)歲；煤工塵肺病程15～31年，平均(21.69±5.62)年；分期[2]：煤工塵肺Ⅰ期16例，Ⅱ期20例，Ⅲ期6例；COPD病程6～15年，平均(6.14±1.58)年；分級(jí)[2]：Ⅰ級(jí)3例，Ⅱ級(jí)8例，Ⅲ級(jí)21例，Ⅳ級(jí)10例。對(duì)照組36例，年齡43～72歲，平均(56.49±7.18)歲；煤工塵肺病程16～33年，平均(23.72±6.51)年；分期：煤工塵肺Ⅰ期12例，Ⅱ期19例，Ⅲ期5例；COPD病程7～17年，平均(6.53±1.85)年；分級(jí)：Ⅰ級(jí)2例，Ⅱ級(jí)7例，Ⅲ級(jí)18例，Ⅳ級(jí)9例。2組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.3 治療方法 2組均予抗感染階梯療法，常規(guī)持續(xù)低流量吸氧、祛痰、止咳等對(duì)癥治療，糾正水電解質(zhì)紊亂及酸堿平衡失調(diào)。

1.3.1 對(duì)照組 予吸入用復(fù)方異丙托溴銨溶液(德國(guó)勃林格殷格翰制藥公司，國(guó)藥準(zhǔn)字BX20000074)2.5 mL，每日2次經(jīng)氧氣驅(qū)動(dòng)霧化吸入。

1.3.2 治療組 在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加清熱化痰中藥。藥物組成：黃芩12 g，膽南星6 g，瓜蔞25 g，枳實(shí)12 g，魚(yú)腥草18 g，麻黃15 g，杏仁8 g，半夏6 g，桔梗15 g，薤白15 g，芥子6 g，黃芪12 g，茯苓12 g，甘草10 g。日1劑，水煎2次取汁400 mL，分早、晚2次服。

1.3.3 療程 2組均治療2周。

1.4 觀察指標(biāo)及方法 觀察2組治療前后肺功能變化情況。肺功能檢測(cè)采用AS505型日本美能全自動(dòng)肺功能測(cè)試儀，主要測(cè)定治療前后第1 s用力呼氣容積(FEV1)、FEV1占預(yù)計(jì)值百分比(FEV1%)、FEV1/用力肺活量(FVC)、每分鐘最大通氣量(MVV)。采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法(ELISA)檢測(cè)血清白細(xì)胞介素(IL)-6及IL-8。ELISA試劑盒購(gòu)自北京方程生物科技有限公司。統(tǒng)計(jì)咳嗽、咳痰、喘息及肺啰音等癥狀積分變化。

1.5 癥狀積分標(biāo)準(zhǔn) ①咳嗽：無(wú)咳嗽計(jì)0分；白天間斷咳嗽，但不影響正常工作及活動(dòng)計(jì)2分；白天咳嗽或夜間偶有咳嗽，尚能堅(jiān)持工作，不影響生活計(jì)4分；晝夜頻繁咳嗽或陣咳，影響工作和休息計(jì)6分；②咯痰：晝夜痰量<10 mL計(jì)0分；晝夜痰量10～50 mL計(jì)2分；晝夜痰量51～100 mL計(jì)4分；晝夜痰量>100 mL計(jì)6分。③喘息：無(wú)喘息癥狀計(jì)0分；偶發(fā)，不影響睡眠或活動(dòng)計(jì)2分；喘息日夜可見(jiàn)，但不影響睡眠及活動(dòng)計(jì)4分；喘息不能平臥，影響睡眠及活動(dòng)計(jì)6分。④肺啰音：聽(tīng)診未聞及干濕啰音或哮鳴音計(jì)0分；偶聞，或在咳嗽、深快呼吸時(shí)出現(xiàn)干濕啰音或哮鳴音計(jì)2分；兩肺散在干濕啰音或哮鳴音計(jì)4分；兩肺滿布干濕啰音或哮鳴音計(jì)6分[3]。

1.6 療效標(biāo)準(zhǔn) 臨床控制：臨床咳、痰、喘等癥狀、體征基本消失，證候積分減少≥95%，肺功能改善2級(jí)以上；顯效：臨床癥狀、體征明顯改善，證候積分減少≥70%，肺功能改善1級(jí)；有效：臨床癥狀、體征有好轉(zhuǎn)，證候積分減少≥30%，肺功能改善1級(jí)或無(wú)變化；無(wú)效：臨床癥狀、體征無(wú)變化，甚或加重，證候積分減少<30%，肺功能無(wú)變化[4]。

2 結(jié) 果

2.1 2組治療前后肺功能比較 見(jiàn)表1。

表1 2組治療前后肺功能比較 ±s

與本組治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，△P<0.05

由表1可見(jiàn)，2組治療后肺功能指標(biāo)FEV1、FEV1%及FEV1/FVC均較本組治療前升高(P<0.05)，且治療組升高更明顯(P<0.05)。2組治療前后MVV比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.2 2組治療前后IL-6、IL-8水平變化比較 見(jiàn)表2。

表2 2組治療前后IL-6、IL-8水平變化比較 ng/L，±s

與本組治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，△P<0.05

由表2可見(jiàn)，2組治療后IL-6、IL-8水平均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組降低更明顯(P<0.05)。

2.3 2組治療前后癥狀積分比較 見(jiàn)表3。

表3 2組治療前后癥狀積分比較 分，±s

與本組治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，△P<0.05

由表3可見(jiàn)，2組治療后咳嗽、咯痰、喘息及肺啰音單項(xiàng)積分及總分均較本組治療前下降(P<0.05)，且治療組咳嗽、咯痰、肺啰音單項(xiàng)積分及總分下降明顯(P<0.05)。

2.4 2組療效比較 見(jiàn)表4。

表4 2組療效比較 例

與對(duì)照組比較，*P<0.05

由表4可見(jiàn)，2組總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療組療效優(yōu)于對(duì)照組。

3 討 論

煤工塵肺患者由于長(zhǎng)期大量吸入煤塵，巨噬細(xì)胞不能及時(shí)將煤塵吞噬，致使大量煤塵較長(zhǎng)時(shí)間滯留在支氣管及肺泡內(nèi)，填塞和包埋壓縮肺泡，使肺容量降低，且煤塵長(zhǎng)期刺激和損害呼吸道黏膜，使肺的防御能力下降，引起支氣管和肺泡管的狹窄、阻塞，形成阻塞性支氣管炎，并可壓迫支氣管管壁平滑肌和彈力纖維，使之受到損害，還可造成肺功能下降，長(zhǎng)期反復(fù)感染繼發(fā)彌漫性肺氣腫，由此導(dǎo)致COPD。王建國(guó)等[5]認(rèn)為，隨著煤工塵肺分期的升高，COPD患病率上升，且COPD分級(jí)也加重，其中Ⅰ期為71.7%，Ⅱ期為70.4%，Ⅲ期高達(dá)92.3%。因此，煤工塵肺的肺功能損害以阻塞性通氣功能障礙為主。COPD以氣流受限為特征，且氣流受限不完全可逆、呈進(jìn)行性發(fā)展，以咳、痰、喘為主要臨床表現(xiàn)，肺功能檢測(cè)是判定是否存在氣流受限的主要客觀指標(biāo)，對(duì)COPD的進(jìn)展、治療及預(yù)后的判斷具有重要意義，其中氣流受限以FEV1和FEV1/FVC值降低來(lái)確定，F(xiàn)EV1/FVC是COPD最敏感的指標(biāo)，可檢測(cè)出輕度的氣流受限。FEV%是中、重度氣流受限的良好指標(biāo)，比較穩(wěn)定，易于操作。COPD是一種慢性炎癥性疾病，炎癥主要累及氣管、肺實(shí)質(zhì)以及肺血管，涉及多個(gè)炎性細(xì)胞及炎癥介質(zhì)。IL-6、IL-8是重要的炎癥因子，在COPD炎癥過(guò)程中發(fā)揮著重要的作用。IL-8是一種多細(xì)胞源性細(xì)胞因子，可趨化炎性細(xì)胞尤其是中性粒細(xì)胞到達(dá)炎癥部位，誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞激活，參與呼吸道炎癥，阻塞呼吸道。IL-6可上調(diào)局部免疫反應(yīng)，誘導(dǎo)全身性的急性期反應(yīng)物釋放，促進(jìn)中性粒細(xì)胞的氧化反應(yīng)，延緩中性粒細(xì)胞凋亡，使其在炎癥部位聚集，還能協(xié)同其他因子損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)免疫黏附，抑制內(nèi)皮修復(fù)，使血管受損及高通透狀態(tài)延遲，因此肺組織病理?yè)p傷；還可抑制細(xì)胞外基質(zhì)分解，刺激成纖維細(xì)胞增殖，從而引起COPD呼吸道纖維結(jié)締組織形成和平滑肌增生，參與COPD呼吸道重塑的調(diào)節(jié)[6]。易輝等[7]認(rèn)為，COPD緩解期IL-8和IL-6含量顯著低于急性期(P<0.05)，但仍高于正常人群(P<0.05)，且與肺功能指標(biāo)FEV1%和FEV1/FVC呈負(fù)相關(guān)。說(shuō)明IL-8和IL-6參與了COPD患者氣道炎癥反應(yīng)，可能與疾病的嚴(yán)重程度有關(guān)，可作為判斷預(yù)后的輔助指標(biāo)。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)于COPD急性加重期的治療以支氣管舒張劑為主，本研究中復(fù)方異丙托溴銨溶液為抗膽堿藥，主要成分為異丙托溴銨和沙丁胺醇，二者疊加作用于肺部的毒蕈堿和β2腎上腺素能受體而產(chǎn)生支氣管擴(kuò)張作用，療效優(yōu)于單一作用，且作用只限于肺部，對(duì)全身無(wú)作用，無(wú)潛在副作用。但是此藥作用只能緩解局部癥狀，而對(duì)全身機(jī)體功能的調(diào)節(jié)無(wú)明顯作用。

煤工塵肺、COPD均屬于中醫(yī)學(xué)肺脹、喘息等范疇，病位在肺，為本虛標(biāo)實(shí)之證。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，肺為嬌臟，不耐寒熱，為清虛之體，忌邪侵襲，主氣。煤塵為污濁之物，一旦留滯肺臟，則導(dǎo)致清肅失常，肺氣上逆，津停為痰，肺氣久虛，升降失常，肺氣不宣，腎不納氣，終成肺腎兩虛之證。COPD急性加重期患者因肺腎兩虛則水液運(yùn)化失常，水濕內(nèi)停，聚而成痰，郁而化熱，復(fù)而煎灼津液，加重痰飲，阻礙氣道，肺氣上逆，加之患者本身久病體弱，肺氣虧虛，衛(wèi)外不固，六淫邪氣反復(fù)侵襲，復(fù)加飲食、情志、勞倦等因素，引動(dòng)宿痰，而致肺氣上逆。由此可見(jiàn)，痰、熱是COPD急性加重期的病理因素，因此治療應(yīng)以清熱化痰為主。清熱化痰方中黃芩清熱燥濕解毒，尤擅清肺熱，可消痰利氣定喘咳；膽南星清熱化痰，瓜蔞清肺潤(rùn)燥，有清熱化痰、潤(rùn)肺止咳之功，還可寬胸利氣，枳實(shí)可消痰利水，開(kāi)胸散結(jié)，以上三藥與黃芩配伍可增強(qiáng)清肺化痰之力；魚(yú)腥草專(zhuān)入肺經(jīng)，可清熱解毒，桔梗開(kāi)宣壅肺之痰，二者配伍可加強(qiáng)清肺排膿之功；麻黃宣肺平喘，利水消腫；杏仁宣肺止咳平喘；半夏、芥子溫肺燥濕化痰，消痞散結(jié)；薤白通陽(yáng)散結(jié)，行氣導(dǎo)滯；黃芪健脾益氣補(bǔ)中；茯苓具有健脾祛痰濕的作用；甘草調(diào)和諸藥。諸藥合用，以清熱化痰為主，咳、痰、喘癥狀得以迅速緩解，配以健脾、益氣、溫肺之品，防止清熱太過(guò)而傷正氣，增強(qiáng)患者抵抗力。現(xiàn)代藥理研究表明，黃芩具有廣譜抗菌、抗病毒作用，還可提高機(jī)體免疫力[8]。瓜蔞、薤白能提高肺組織及血清中超氧化物歧化酶(SOD)的活力，清除下呼吸道上皮層的慢性炎癥過(guò)程中產(chǎn)生的過(guò)多自由基[9]。鮮魚(yú)腥草提取物可以減輕脂多糖所致的小鼠肺部炎癥反應(yīng)，減少炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，對(duì)脂多糖所致小鼠肺部炎癥有抑制作用[10]。

在吸入用復(fù)方異丙托溴銨溶液治療基礎(chǔ)上加清熱化痰中藥可明顯改善煤工塵肺合并COPD急性加重期患者的臨床癥狀，緩解咳、痰、喘癥狀，改善肺通氣功能，可能與降低IL-8和IL-6炎癥介質(zhì)的釋放有關(guān)。

[1] 中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部.中華人民共和國(guó)國(guó)家職業(yè)衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)[S]，2009：5.

[2] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)慢性阻塞性肺疾病學(xué)組.慢性阻塞性肺疾病診治指南(2007年修訂版)[J].中華內(nèi)科雜志，2007，46(3)：254-261.

[3] 沈國(guó)安，史志澄．職業(yè)性肺病[M]．北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，1999：228-229.

[4] 鄭筱萸.中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)[S]．北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2002：54-58．

[5] 王建國(guó)，張建芳，王衛(wèi)，等.煤工塵肺468例罹患慢性阻塞性肺疾病的現(xiàn)況[J].工業(yè)衛(wèi)生與職業(yè)病，2007，33(1)：46-47.

[6] 曹雯雯.白細(xì)胞介素6與慢性阻塞性肺疾病[J].醫(yī)學(xué)綜述，2011，17(15)：2269-2271.

[7] 易輝，王樹(shù)立，崔江禹.COPD患者C反應(yīng)蛋白、TNF-α、IL-8、IL-6臨床研究[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2011，11(3)：534-537.

[8] 吳兆斌.黃芩苷清熱功效的藥理作用研究進(jìn)展[J].按摩與康復(fù)醫(yī)學(xué)，2011，7(下)：76-77.

[9] 宋建平，田黎，李瑞琴，等．瓜蔞薤白湯對(duì)肺纖維化大鼠肺組織及血清中超氧化物歧化酶活力的影響[J]．河南中醫(yī)，2005，25(8)：22-24．

[10] 洪佳璇，汪柏堯，高雅文，等.鮮魚(yú)腥草提取物對(duì)脂多糖所致小鼠肺部炎癥的影響[J].中國(guó)現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)，2008，25(5)：376-378.