T1G3期膀胱癌保守治療與早期根治性膀胱切除遠期預后的Meta分析

黃 懿，丁留成，衛中慶

南京醫科大學第二附屬醫院泌尿外科，江蘇 南京 210011

膀胱癌中約75%為非肌層浸潤，屬于T1期。統計資料顯示，在每年新增的膀胱癌患者中，約20%的臨床分期為T1期，且病理分級屬于G3級，即高危非浸潤性膀胱癌，統稱為T1G3期膀胱癌[1]。T1G3期膀胱癌有高復發以及向肌層浸潤的特點。15年的隨訪發現，其進展率和死亡率分別為53%和34%[2]，臨床預后較差，診治較為棘手。目前，國際上對于T1G3期膀胱癌的治療手段主要分為兩類，即經尿道膀胱腫瘤切除（transurethral resection of bladder tumor，TURBT）聯合膀胱內藥物灌注治療與早期根治性膀胱切除。早期診斷T1G3期膀胱癌后，盡管國內外文獻傾向于TURBT聯合膀胱內藥物灌注治療，但由于T1G3期膀胱癌的高復發率及浸潤傾向，往往導致患者失去手術時機，因此選擇哪一種治療方案一直是近年來爭議的焦點。本研究采用Meta分析，旨在比較這2種治療手段的5年生存率、10年生存率、5年腫瘤特異性死亡率以及5年腫瘤進展發生率，以期為臨床診治提供循證依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象 已發表的有關T1G3期膀胱癌保守治療與早期根治性膀胱切除的臨床隨機對照研究和病例對照研究，分析預后差異。T1G3期膀胱癌診斷依據病理學檢查結果。保守治療為TURBT聯合膀胱內卡介苗（Bacillus Calmette-Guérin，BCG）等藥物灌注治療，對照組為早期根治性膀胱切除。觀察指標為5年生存率、10年生存率、5年腫瘤特異性死亡率和5年腫瘤進展發生率。

1.2 文獻檢索 中文檢索詞包括“T1G3”和“膀胱癌”，英文檢索詞包括“high grade superficial”、“T1G3”、“urinary bladder neoplasm”、“bladder cancer”、“radical cystectomy”、“outcome”、“TURBT”、“intravesical”、“BCG”、“randomized controlled trial”、“controlled clinical trial”和“clinical trial” 等。 檢 索 EMBASE、Cochrane Library、PubMed、中國知網、萬方和中國生物醫學文獻等數據庫，納入文獻更新至2012年。由2位作者分別對納入文獻進行仔細閱讀，并手工檢索已納入文獻的參考文獻，以期擴大檢索范圍。

1.3 文獻納入與排除標準 納入標準：（1）均為公開發行的雜志上發表的文獻，不包括會議論文和評論；（2）研究內容為包含T1G3期膀胱癌保守治療與早期根治性膀胱切除的隨機對照研究和病例對照研究，保守治療為TURBT聯合膀胱內藥物灌注治療；（3）T1G3期膀胱癌診斷均有病理學依據；（4）預后指標至少包括5年生存率、10年生存率、5年腫瘤特異性死亡率和5年腫瘤進展發生率中的一項。排除標準：（1）研究未設立對照組；（2）未提及預后指標。

1.4 文獻篩選與質量評價 由2名研究人員進行獨立閱讀，通過瀏覽文題和摘要選擇相關文獻，然后查找并閱讀全文，在排除明顯不符合納入標準的文獻后，對可能符合納入標準的文獻進行全文閱讀，以確定是否符合納入標準。由2名研究人員交叉核對納入的文獻，對存有分歧而難以達成共識的文獻，通過討論或由第3名研究人員決定是否納入該文獻。由于最終納入的文獻均為回顧性病例對照研究，因此依據Newcastle-ottawa scale（NOS）對納入文獻進行質量評價，評價指標包括選擇性（病例的定義是否充分、病例的代表性、對照的選擇、對照的定義）、可比性（病例與對照的可比性）和結局評價（預后評估、隨訪時間、是否失訪）。

1.5 數據提取 仔細閱讀篩選后納入的文獻，提取包括患者年齡和性別在內的基本資料以及預后相關數據。由2名作者獨立完成數據提取。如果發生爭議，參照原文數據，通過討論予以解決。

1.6 統計學分析 應用Stata 11.0軟件進行Meta分析。以I2值來反映多組研究之間的同質性程度。如果各研究之間存在統計學同質性（P＞0.1，I2＜50%），采用固定效應模型進行分析；如果各研究之間存在統計學異質性（P＜0.1，I2＞50%），采用隨機效應模型進行分析。計算合并比值比（odds ratio，OR）和95%可信區間（confidence interval，CI）。對合并OR進行顯著性檢驗，P＜0.05為有統計學意義。同時，對提取數據進行Egger檢驗，評價是否存在發表偏倚。

2 結 果

2.1 納入文獻的一般特征 初步檢索，共檢出可能的相關文獻20篇，通過閱讀文摘和全文，根據文獻納入與排除標準，最終納入8篇文獻[3-10]，均為病例對照研究（圖1和表1）。各項研究中，病例數最多為223例，最少為48例，共計1018例T1G3期膀胱癌患者。

2.2 質量評價結果 根據NOS對納入文獻進行質量評價，其中0～5分為低質量研究，6～9分為高質量研究（表2）。經年齡、性別和多發性腫瘤比例的同質性檢驗，各研究中保守治療組與對照組的基線特征均衡，具有可比性。

Fig.1 Flow diagram of the studies identified, included and excluded.圖1 研究納入和排除的流程圖

表1 納入文獻的基本特征Table1 Characteristics of included studies

表2 納入研究的文獻質量評價（NOS標準）Table2 Quality assessment for eligible studies (Newcastle-ottawa scale, NOS)

2.3 Meta分析結果

2.3.1 5年生存率 有6項研究提供了5年生存率數據[3-8]。同質性檢驗結果：P＝0.272，I2＝21.5%，因此采用固定效應模型進行分析（圖2）。合并分析結果顯示，保守治療與根治性膀胱切除的5年生存率差異無統計學意義（OR為1.290，95% CI為0.898～1.852，P＝0.168）。Egger檢驗結果顯示，P＝0.859，說明發表偏倚影響較小，結論較為可靠。

2.3.2 10年生存率 有3項研究提供了10年生存率數據[4,7,10]。同質性檢驗結果 ：P＝0.470，I2＝0%，因此采用固定效應模型進行分析（圖3）。合并分析結果顯示，保守治療的10年生存率高于根治性膀胱切除術，差異有統計學意義（OR為1.794，95% CI為1.214～2.650，P＝0.003）。Egger檢驗結果顯示，P＝0.095，說明發表偏倚影響較大；失安全系數計算結果：Nfs（non-fail safe）0.05＝4.936，Nfs0.01＝0.983，失安全系數較低，提示此結論穩定性可能較差。

2.3.3 5年腫瘤特異性死亡率 有8項研究提供了5年隨訪期間的腫瘤特異性死亡率數據[3-10]。同質性檢驗結果：P＝0.117，I2＝39.3%，因此采用固定效應模型進行分析（圖4）。合并分析結果顯示，保守治療與根治性膀胱切除治療的5年腫瘤特異性死亡率差異無統計學意義（OR為0.797，95% CI為 0.587～ 1.080，P＝ 0.143）。Egger檢驗結果顯示，P＝0.925，說明發表偏倚影響較小，結論較為可靠。

2.3.4 5年腫瘤進展發生率 有6項研究提供了5年隨訪期間的腫瘤進展數據[3-6,8,10]。同質性檢驗結果：P＝0.178，I2＝34.4%，因此采用固定效應模型進行分析（圖5）。合并分析結果顯示，保守治療與根治性膀胱切除治療的5年腫瘤進展發生率差異無統計學意義（OR為1.278，95%CI為 0.865～ 1.887，P＝ 0.219）。Egger檢驗結果顯示，P＝0.282，說明發表偏倚影響較小，結論較為可靠。

Fig.2 Forest plot of CT group vs RC group for five-year survival rate.CT, conservative treatment; RC, early radical cystectomy; OR, odds ratio; CI, confidence interval.圖2 5年生存率的森林圖

Fig.3 Forest plot of CT group vs RC group for ten-year survival rate.CT, conservative treatment; RC, early radical cystectomy; OR, odds ratio; CI, confidence interval.圖3 10年生存率的森林圖

Fig.4 Forest plot of CT group vs RC group for five-year tumor-specific mortality.CT, conservative treatment; RC, early radical cystectomy; OR, odds ratio; CI, confidence interval.圖4 5年腫瘤特異性死亡率的森林圖

Fig.5 Forest plot of CT group vs RC group for five-year rate of tumor progression.CT, conservative treatment; RC, early radical cystectomy; OR, odds ratio; CI, confidence interval.圖5 5年腫瘤進展發生率的森林圖

3 討 論

以往，大多數T1G3期膀胱癌患者僅接受TURBT治療，但之后發現術后復發率很高，甚至有60%的患者腫瘤浸潤肌層，而不得不接受根治性膀胱切除術，或者失去手術根治的機會。BCG作為美國泌尿外科學會（American Urological Association，AUA）指南推薦的膀胱癌藥物灌注治療的一線藥物[11]，之后被引入TURBT術后的藥物灌注治療，可使T1G3期膀胱癌復發率降低30%，并延遲腫瘤進展[12]。然而，仍有高達30%的患者最終會發生腫瘤進展，而不得不接受根治性膀胱切除術[13]。同時，有研究指出，早期根治性膀胱切除能夠帶來更好的預后[14]，而且此期膀胱癌一旦浸潤肌層，即便定期隨訪和及時治療，也不能提高患者的生存率[15]。因此，有相當一部分泌尿外科醫師認為，早期實施根治性膀胱切除才是最佳的治療方式。所以，對于T1G3期膀胱癌患者早期應接受何種治療方案，至今仍存有爭議。

本次研究納入的8項病例對照研究，共計1018例T1G3期膀胱癌患者。TURBT聯合膀胱內藥物灌注治療與早期根治性膀胱切除相比，兩者的5年生存率、腫瘤特異性死亡率和腫瘤進展發生率差異無統計學意義；至于10年生存率，由于納入研究數量較少，偏倚較大，因此還無法獲得有效證據的支持。不過，總體而言，早期實施根治性膀胱切除并未帶來比保守治療更好的預后。此外，最新的治療方案不斷出現，如熱化學灌注治療等。有研究報道，對于中高危非肌層浸潤型膀胱癌，以單藥絲裂霉素C熱化療作為輔助治療方案，10年無瘤生存率高達53%，保留膀胱成功率高達86%[16]。還有研究報道，術前給予絲裂霉素C電化學灌注治療聯合TURBT，可以作為非肌層浸潤型膀胱癌的最佳治療方案[17]。此外，對于腫瘤復發和進展的監測方面，有研究指出在BCG治療期間，相關抑癌基因的甲基化程度與膀胱癌的復發、進展及腫瘤特異性生存相關[18]，據此可以制定更加合理的治療方案。

本次Meta分析存在一些局限：（1）鑒于倫理學原則，難以實施前瞻性隨機對照試驗，因此納入文獻均為回顧性病例對照研究；（2）可能存在偏倚及各種混雜因素；（3）手術器械、手術方式和術者經驗的差異，也會對最終結果產生影響。

綜上所述，隨著膀胱內藥物灌注治療研究的進一步深入、新輔助化療的進一步推廣以及新的監測手段的介入，鑒于根治性膀胱切除術后患者生活質量相對較差，因此本課題組認為保留膀胱的保守治療相比早期根治性膀胱切除更加適合早期發現的T1G3期膀胱癌患者。今后仍有待開展大樣本、多中心、前瞻性的隨機對照試驗，對此結論進行檢驗。

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