大黃制劑對腎移植受者環孢素血藥濃度的影響分析

李晶晶 馮躍華 胡奕

腎移植是終末期腎病患者的最佳治療方法，腎移植受者術后需長期服用免疫抑制劑。環孢素是一種強效免疫抑制劑，廣泛用于器官移植術后抗排斥反應治療。環孢素治療窗窄、個體差異大、用藥時間長，保持適當的血藥濃度至關重要。環孢素血藥濃度過高易引起肝、腎及中樞神經系統毒性反應，因此需及時監測血藥濃度，以保證其治療效果，同時防止發生毒性反應。

2008年1月至2012年12月，湖州市第一人民醫院腎內科在監測腎移植術后服用環孢素受者的血藥濃度時，發現共有10例受者因便秘加服大黃蘇打片后，環孢素血藥濃度異常升高，追蹤分析并報道如下。

1 資料與方法

1．1 臨床資料

10例腎移植受者中男性6例，女性4例，平均年齡(57±8)歲(40～68歲)，平均體質量(52±14)kg(34～74 kg)。原發病均為慢性腎炎尿毒癥，受者病情穩定，采用環孢素+嗎替麥考酚酯/硫唑嘌呤+潑尼松三聯免疫抑制方案，環孢素用量為5～7 mg·kg－1·d－1，在本院定期監測環孢素血藥濃度及肝腎功能。10例同種異體腎移植受者術后平均(3．5±1．1)年(2～5年)，均因慢性便秘口服大黃蘇打片(每片含大黃0．15 g，碳酸氫鈉0．15 g)15 d，3片/次，3次/d;服用大黃蘇打片期間，環孢素劑量未作調整，未服用其他藥物。鑒于有報道腎移植受者口服大黃制劑后引起環孢素血藥濃度谷值升高［1］，故本中心在這10例受者服用大黃蘇打片當天及15 d檢測其環孢素血藥濃度谷值(C0)、2 h后血藥濃度峰值(C2)以及肝腎功能，停用大黃蘇打片15 d復查環孢素C0和C2

1．2 觀察指標

測定當天服用大黃蘇打片前0．5 h(08∶00)、服用后2 h(10∶30)分別抽取靜脈血2 mL，采用高效液相色譜法測定環孢素C0和C2，測定血清總膽紅素(total bilirubin，TB)、血尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)、血清肌酐(serum creatinine，SCr)和 ALT。

1．3 統計學方法

應用SPSS13．0統計軟件進行數據分析。計量資料采用均數±標準差(ˉx±s)表示，采用配對t檢驗比較受者服用大黃蘇打片前后環孢素血藥濃度變化。P＜0．05為差異有統計學意義。

2 結果

2．1 服用大黃蘇打片前后及停用后環孢素血藥濃度變化

服用大黃蘇打片15 d受者環孢素C0、C2均高于服藥當天檢測值，差異均有統計學意義(t=11.754和12．822，P 均 ＜0．05)。10例受者經治療后便秘癥狀均有所改善，故停用大黃蘇打片，且遵醫囑注意改善生活飲食及排便習慣，未再服用其他通便藥物。停用大黃蘇打片15 d復查環孢素C0、C2均低于服用15 d時檢測值，差異均有統計學意義(t=10．020 和13．596，P 均 ＜0.05);與服用大黃蘇打片當天檢測值比較，差異均無統計學意義(t=1.375 和0．251，P 均 ＞0．05)。見表1。

表1 腎移植受者服用大黃蘇打片前后及停用后環孢素血藥濃度變化±s)

表1 腎移植受者服用大黃蘇打片前后及停用后環孢素血藥濃度變化±s)

注:與服用大黃蘇打片15 d相比，*P＜0．05

檢測時間 例數 環孢素血藥濃度C0(ng/mL) C2(μg/L)服用大黃蘇打片當天 10 123±23* 768±65*服用大黃蘇打片15 d 10 257±49 1175±81停用大黃蘇打片15 d 10 128±22* 758±89*

2．2 服用大黃蘇打片前后肝腎功能變化

服用大黃蘇打片 15 d，受者 TB、ALT、BUN、SCr指標與服用當天比較，差異均無統計學差異(t=0.084，1．059，0．067 和 1．626，P 均 ＞0．05)，肝腎功能未受到明顯影響。見表2。

表2 腎移植受者服用大黃蘇打片前后肝腎功能變化(ˉx±s)

3 討論

同種異體腎移植受者術后需長期服用免疫抑制劑，目前臨床常用以環孢素為基礎的三聯免疫抑制方案，即環孢素+嗎替麥考酚酯/硫唑嘌呤+糖皮質激素。環孢素是含有11個氨基酸的環狀多肽，分子量為1 202 D，脂溶性，生物利用度個體差異很大(10%～60%)。環孢素口服后主要是由小腸上段吸收，當小腸功能低下或膽汁分泌減少時，小腸吸收減少［2］。吸收后的環孢素廣泛分布于各組織，以肝、胰和脂肪組織中濃度較高。環孢素在肝臟中清除，通過肝細胞色素P4503A代謝，經膽道排泄，已知其至少有17種代謝產物，其中一些具有免疫抑制作用。肝功能正常時環孢素半衰期為19 h，肝功能不全時其半衰期延長，與其他具有誘導或競爭細胞色素P450作用的藥物同時使用時，半衰期發生變化，導致血藥濃度升高或降低。

大黃蘇打片主要成分為大黃、碳酸氫鈉、薄荷油。便秘患者常口服，癥狀改善后可停藥。大黃具有瀉下、通瘀導滯、抗菌消炎、止痛止血、抗腫瘤和抗突變等作用，含有多種生物活性成分，重要的活性成分是蒽醌類化合物及其衍生物，包括大黃素、大黃酸、大黃素甲醚等［3］。有研究表明大黃素對發生急性排斥反應時T細胞釋放的IL-2有一定的抑制作用，從而抑制淋巴細胞的活化和增殖，在大鼠腎移植模型中聯合使用大黃素與環孢素，對免疫細胞的抑制作用強于單用環孢素，提示大黃素和環孢素在抗排斥反應方面有協同作用［4］。但目前尚無在腎移植受者中聯合使用大黃素與環孢素的相關報道，是否能聯合使用大黃素增強環孢素抗排斥反應作用、減少環孢素劑量和藥物不良反應、節省醫療費用，尚需進一步大樣本的臨床研究來明確。蒽醌類衍生物具有抑制細胞色素P450的作用［5］。環孢素主要經肝臟的細胞色素P450酶系代謝，因此服用大黃類制劑后，通過抑制P450酶系藥物代謝影響環孢素的分解和代謝，提高了環孢素血藥濃度。此外，實驗研究表明大黃還具有明顯的促進膽汁分泌作用［5］，而膽汁能促進環孢素的吸收，可能進一步提高環孢素的血藥濃度［6-7］。

環孢素血藥濃度易受性別、年齡、肥胖、肝腎功能、胃腸功能、藥物相互作用以及飲食等多種因素影響［8］，許多藥物會加強環孢素的肝腎毒性;同時，環孢素個體生物利用度和藥代動力學的變異性，常導致免疫抑制劑劑量不足或過量而出現排斥反應或毒性反應，影響其療效。因此，使用環孢素時必須定期監測血藥濃度并隨時調整劑量。

通常監測環孢素C0來指導臨床用藥，然而近年來通過對其藥代動力學的研究發現，僅監測C0尚不足以有效減少腎移植術后急性排斥的發生及環孢素腎毒性［9］;臨床資料也顯示僅使用C0監測環孢素的治療效果，出現藥物毒性及治療失敗的頻率較高［10］。與監測C0相比，根據C2來調整環孢素用量，能減少急性排斥反應的發生，減輕排斥反應的程度，并先于C0提示中毒劑量，減少環孢素腎毒性的發生率［9-11］。據國內學者研究經驗，移植12個月以后環孢素 C0和 C2目標值分別為 100 ～150 ng/mL［12］、800 ng/mL 左右［13］。

本研究中10例腎移植受者術后2～5年因長期便秘服用大黃蘇打片，服用當天環孢素C0和C2均在目標濃度范圍內，提示服用環孢素劑量在合理水平。服用大黃蘇打片15 d C0和C2均較前升高;而停用大黃蘇打片15 d復查C0和C2，與服用前濃度均無明顯差異。由此推斷環孢素C0和C2異常變化與服用大黃蘇打片有關。此外，由于10例受者長期便秘導致胃腸蠕動緩慢，大黃蘇打片在腸內停留時間相對增加，進一步增加其對環孢素血藥濃度的影響。

本研究結果顯示，服用大黃蘇打片15 d后，10例受者C0和C2升高均超過目標治療窗的上限，而受者肝腎功能均無明顯異常變化，可能與C0和C2雖超過目標治療窗但尚在安全濃度范圍內有關;且受者服用大黃蘇打片時間較短，同時根據環孢素血藥濃度監測結果及時停用大黃蘇打片。但如果長時間使用大黃蘇打片，環孢素濃度可能進一步升高，從而增加肝腎毒性。此外，10例受者C2升高的同時均未出現明顯肝腎損害，故不能推測C2在提示中毒劑量方面是否優于C0。因此，對腎移植后服用環孢素的受者同時需長期服用大黃制劑時，應注意監測環孢素血藥濃度，避免發生肝腎損害等毒副作用，必要時調整環孢素劑量。

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6 B．D．Kahan．環孢素A的藥效動力學及藥物動力學．中華器官移植雜志，1990，11(3):126-128．

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8 萬元勝，師少軍，吳伶，等．環孢素A血藥濃度影響因素綜述．藥物流行病學雜志，2006，15(3):152-155．

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13譚建明，唐孝達．國人腎移植術后微乳化環孢素血藥濃度C2監測的臨床意義．中華泌尿外科雜志，2003，24(3):172-174．