替羅非班聯(lián)用前列地爾對急診經(jīng)皮冠脈介入治療術(shù)后心肌梗死患者心肌再灌注和心功能短期預(yù)后的影響

王立中 俞曉薇 趙冬婧 韓蘭唐 胡碩強(qiáng) 曹樹軍 馬 莉

首都醫(yī)科大學(xué)大興醫(yī)院心內(nèi)科，北京 102600

急診經(jīng)皮冠脈介入治療（PCI）是開通急性心肌梗死患者罪犯血管的首選治療，但仍有一部分患者由于血栓或斑塊碎屑脫落、微血管痙攣等導(dǎo)致微循環(huán)再灌注不良。替羅非班為血小板抑制劑，因此急診PCI 術(shù)前給予替羅非班，術(shù)后持續(xù)靜脈滴注36～48 h， 可明顯改善患者心肌微循環(huán)和患者預(yù)后，已得到大量臨床試驗證實[1-3]，但替羅非班減輕患者心肌再灌注損傷的作用不強(qiáng)。 有動物實驗和臨床報道前列地爾可通過擴(kuò)張冠狀動脈作用而防止心肌頓抑， 限制心肌梗死， 亦可通過抑制血清炎癥反應(yīng)減輕患者心肌再灌注損傷[4-5]。 目前替羅非班和前列地爾在急診PCI 患者中聯(lián)合應(yīng)用罕見報道。 本文旨在觀察急診PCI 術(shù)前至術(shù)后短期聯(lián)合應(yīng)用兩種藥物對心肌再灌注和心功能短期預(yù)后的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2010 年7 月～2012 年6 月于首都醫(yī)科大學(xué)大興醫(yī)院（以下簡稱“我院”）心內(nèi)科行急診PCI 術(shù)的ST 段抬高型心肌梗死（STEMI）患者75 例，其中男47 例，女28 例，年齡38～72 歲，平均55.7 歲。 本研究已經(jīng)過我院倫理委員會通過， 并告知患者家屬及本人后簽署治療知情同意書。STEMI 患者診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合歐洲心臟病學(xué)會（ESC）2003 年STEMI 診斷標(biāo)準(zhǔn)即新出現(xiàn)的ST 段抬高，在Ⅴ1～3導(dǎo)聯(lián)ST 段抬高大于0.2 mV，其他導(dǎo)聯(lián)ST 段抬高大于0.1 mV，新發(fā)生完全性左束支傳導(dǎo)阻滯。 發(fā)病均在12 h 以內(nèi)，但入院即出現(xiàn)心源性休克患者排除在外。 伴有嚴(yán)重肝腎功能不全、慢性肺病、缺血性心肌病及既往有心肌梗死病史的患者不入選。 PCI 術(shù)后冠脈血流小于TIMIⅢ級患者被排除該研究。 將入選患者隨機(jī)分為常規(guī)治療組、替羅非班治療組和替羅非班聯(lián)合前列地爾治療組（聯(lián)合治療組），各25 例。

1.2 治療方法

三組均在術(shù)前給予阿司匹林300 mg 和氯吡格雷600 mg嚼服，術(shù)中應(yīng)用普通肝素，替羅非班治療組和聯(lián)合治療組術(shù)前開始靜脈滴注替羅非班，根據(jù)患者體重PCI 術(shù)中冠脈內(nèi)給予負(fù)荷量替羅非班（10 μg/kg）（商品名：恒康，山東魯南制藥有限公司，批號：國藥準(zhǔn)字H20090227），術(shù)后持續(xù)靜點48 h [0.15 μg/（kg·min）]，接受常規(guī)冠心病Ⅱ級預(yù)防治療； 聯(lián)合治療組在此基礎(chǔ)上術(shù)前開始靜脈滴注前列地爾（20 μg/次，2 次/d）（商品名：凱時，北京泰德制藥股份有限公司，批號：國藥準(zhǔn)字H10980024）至術(shù)后48 h，并于術(shù)中冠脈內(nèi)給予前列地爾10 μg。

1.3 檢測指標(biāo)

三組于急診PCI 術(shù)后6、10、14、18、24、48 h 測定反映心肌壞死指標(biāo)的血清肌酸激酶 （CK）、 肌酸激酶同工酶（CK-MB）、乳酸脫氫酶（LDH）濃度及反應(yīng)心肌再灌注損傷指標(biāo)的血清內(nèi)皮素（ET）、高敏C 反應(yīng)蛋白（hs-CRP）及腫瘤壞死因子α（TNF-α）濃度，在24 h 測定反應(yīng)早期心功能變化的血漿N-末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）濃度。采集肘靜脈20 mL，分離血清，保存于-70℃冰箱備用。采用速率法和磁微粒化學(xué)發(fā)光免疫技術(shù)分別測定血清中CK、CK-MB 和LDH；ELISA 法測TNF-α，TNF-α 試劑盒由深圳晶美生物工程有限公司提供；放射免疫分析法測定ET，放射免疫分析試劑盒由解放軍總醫(yī)院東亞免疫技術(shù)研究所提供；采用速率散射比濁法測定血清hs-CRP， 試劑盒由芬蘭Orion Diagnostica 公司提供； 熒光酶聯(lián)免疫法檢測儀（Triage，Biosite）定量測定血漿NT-proBNP 濃度。 14 d 行超聲心動檢查， 采用美國Vingmed CFM800 彩色多普勒超聲診斷儀測定左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

使用SPSS 13.0 統(tǒng)計軟件包，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（s）表示，采用t 檢驗，計數(shù)資料以百分率表示，采用χ2檢驗和方差分析，以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組患者一般資料比較

三組在治療前年齡、 性別及梗死部位和術(shù)后冠脈血流TIMI（心肌梗死溶栓治療臨床試驗）分級等臨床情況差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）。見表1。常規(guī)藥物治療情況無明顯差異，治療14 d 無死亡、無再住院發(fā)生。 三組分別有3、4、3 例PCI術(shù)后冠脈血流小于TIMIⅢ級，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）。

表1 三組患者一般資料比較（例）

2.2 三組治療后CK、CK-MB 和LDH 的峰值比較

聯(lián)合治療組和替羅非班治療組術(shù)后CK、CK-MB、LDH峰值濃度明顯低于常規(guī)治療組（P ＜0.05），替羅非班治療組和聯(lián)合治療組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）。 見表2。

表2 三組治療后CK、CK-MB 和LDH 的峰值比較（U/L，s）

表2 三組治療后CK、CK-MB 和LDH 的峰值比較（U/L，s）

注：與常規(guī)治療組比較，#P ＜0.05；CK：肌酸激酶；CK-MB：肌酸激酶同工酶；LDH：乳酸脫氫酶

常規(guī)治療組替羅非班治療組聯(lián)合治療組25 25 25 1896±453 1344±357#1298±346#426±128 235±104#217±86#2334±454 1883±389#1786±356#

2.3 三組治療后TNF-α、ET 和hs-CRP 峰值濃度比較

聯(lián)合治療組TNF-α、ET 和hs-CRP 峰值濃度明顯低于替羅非班治療組和常規(guī)治療組（P ＜0.05），替羅非班治療組和常規(guī)治療組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）。見表3。

表3 三組治療后TNF-α、ET 和hs-CRP 峰值濃度比較（s）

表3 三組治療后TNF-α、ET 和hs-CRP 峰值濃度比較（s）

注：與聯(lián)合治療組比較，#P ＜0.05；TNF-α：腫瘤壞死因子-α；ET：內(nèi)皮素；hs-CRP：高敏C 反應(yīng)蛋白

常規(guī)治療組替羅非班治療組聯(lián)合治療組25 25 25 25.68±3.21#23.36±3.14#17.69±2.39 121.6±14.8#118.3±13.9#85.4±11.4 6.32±2.22#5.98±2.07#4.13±1.56

2.4 三組24 h 及14 d 血漿NT-proBNP 濃度 和LVEF 值的比較

三組24 h 血漿NT-proBNP 濃度和LVEF 值比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義 （P ＞0.05）， 治療14 d 后聯(lián)合治療組血漿NT-proBNP 濃度明顯低于替羅非班治療組和常規(guī)治療組（P ＜0.05）； 常規(guī)治療組和替羅非班治療組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）。 治療14 d 后聯(lián)合治療組LVEF 值明顯高于常規(guī)治療組和替羅非班治療組（P ＜0.05）；替羅非班治療組和常規(guī)治療組比較LVEF 值有好轉(zhuǎn)趨勢，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）。 見表4。

3 討論

急診PCI 術(shù)后冠脈閉塞血管（IRA）完全再通，恢復(fù)冠脈血流和心肌灌注，可以改善缺血區(qū)域心肌組織的微循環(huán)功能，減少梗死范圍，防止左室重構(gòu)，改善患者預(yù)后[6]。 急診PCI 術(shù)后應(yīng)用替羅非班 （血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受體拮抗劑）可以通過抑制血小板聚集改善心肌微循環(huán)，從而改善心肌血供，達(dá)到減少心肌壞死的目的。 但也有部分心肌梗死患者缺乏心肌梗死前缺血預(yù)適應(yīng)的過程，一旦IRA 開通就會在一定程度上出現(xiàn)心肌再灌注損傷，從而影響心功能預(yù)后。 Sharma 等[7]認(rèn)為心肌缺血預(yù)適應(yīng)和后適應(yīng)所出現(xiàn)心肌保護(hù)作用的現(xiàn)象為藥物或介入手段干預(yù)IRA 提供了理論依據(jù)。Luo 等[8]發(fā)現(xiàn)發(fā)生心肌再灌注損傷是患者住院病死率增加的重要因素，CK 和CK-MB 是衡量再灌注損傷的重要指標(biāo)，和患者心功能預(yù)后明顯相關(guān)。 Hoetzenecker 等[9]發(fā)現(xiàn)急性心肌梗死患者初期階段血小板的激活和縮血管物質(zhì)的增加是影響患者PCI 術(shù)后微循環(huán)障礙的重要因素，抑制血小板的激活和聚集及擴(kuò)張微循環(huán)血管是改善心功能長期預(yù)后的重要手段。 有報道前列地爾對防止急性心肌梗死患者的梗死面積延展、縮小梗死面積、保護(hù)缺血心肌及恢復(fù)心功能有一定作用[10-11]。 也有研究表明前列地爾可以減輕心肌過氧化損傷，有助于急性心肌梗死患者溶栓后ST段完全回落，降低再灌注時室早、室速的發(fā)生率，改善左室功能[12-15]。 另有報道前列地爾可通過改善冠心病患者冠脈血管的內(nèi)皮功能從而達(dá)到改善心功能的目的[16-17]。

表4 三組24 h 及14 d 血漿NT-proBNP 濃度和LVEF 值的比較（s）

表4 三組24 h 及14 d 血漿NT-proBNP 濃度和LVEF 值的比較（s）

注：與聯(lián)合治療組比較，#P ＜0.05；NT-proBNP：血漿N-末端腦鈉肽前體；LVEF：左心室射血分?jǐn)?shù)

常規(guī)治療組（n = 25）治療24 h治療14 d替羅非班治療組（n = 25）治療24 h治療14 d聯(lián)合治療組（n = 25）治療24 h治療14 d 1325±323 456±208#44.6±6.7 46.4±5.8#1286±316 412±196#45.4±6.3 48.8±5.4#1269±299 236±112 45.8±6.1 54.3±5.2

本文旨在探討急診PCI 術(shù)前至術(shù)后聯(lián)合應(yīng)用替羅非班和前列地爾兩種藥物對急性心肌梗死患者術(shù)后心肌再灌注和短期心功能的影響，結(jié)果表明：急診PCI 術(shù)后反應(yīng)心肌壞死標(biāo)志物的CK、CK-MB 及LDH 峰值濃度明顯降低， 反應(yīng)心肌壞死和炎癥反應(yīng)的TNF-α、ET 及hs-CRP 峰值濃度均明顯下降，這在一定程度上反應(yīng)心肌壞死的減少和心肌再灌注損傷的減輕。 治療14 d 后聯(lián)合治療組的血漿NT-proBNP 濃度的明顯減低和LVEF 值明顯升高表明：兩種藥物聯(lián)合治療較單用替羅非班治療在增加心肌血供和減輕心肌損傷方面更有優(yōu)勢，從而明顯改善患者短期預(yù)后。 而前列地爾所表現(xiàn)出的有益作用可能與其擴(kuò)張心外膜下冠狀動脈和心內(nèi)膜下微循環(huán)、抗氧化和抗炎癥反應(yīng)以及改善冠脈血管內(nèi)皮功能有關(guān)，甚或與抗血小板激活和聚集有關(guān)。 但急診PCI 術(shù)前至術(shù)后替羅非班聯(lián)合應(yīng)用前列地爾治療的有效性和合理性以及前列地爾對心功能預(yù)后有無劑量依賴性還需臨床進(jìn)一步觀察。

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