他汀：調脂“王牌”遇危情

2012年11月，國家食品藥物監督管理局（SFDA）發布第51期藥物不良反應信息通報，提醒醫務人員和患者警惕他汀類藥物血糖異常不良反應及與HIV（人類免疫缺陷病毒）蛋白酶抑制劑的相互作用。

研究發現，他汀類藥物可引起患者血糖異常，表現為空腹血糖、糖化血紅蛋白水平升高，新發糖尿病，糖尿病血糖控制惡化等；此外，他汀類藥物與HIV蛋白酶抑制劑同時服用，可能會使他汀類藥物的血藥濃度增高，增加包括橫紋肌溶解在內的嚴重不良反應發生的風險。

他汀是頗受醫患歡迎的調脂類藥物，過去也屢有不良反應的報道。此次的警示，再次為其使用蒙上一層陰影。危情之下，他汀是否依然值得我們信賴呢？

他汀類藥物的使用，至今已經超過20年。

權威研究結果提示，他汀類藥物可以顯著降低血液中低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平，使心血管病死亡和發病風險明顯降低，從此奠定其在防治動脈粥樣硬化中的基石地位。目前全球有近億人正在接受他汀類藥物治療，而且服藥人群還在不斷擴大之中。

目前常用的他汀類藥物有阿托伐他汀（商品名：立普妥、阿樂）、辛伐他汀（商品名：舒降之、京必舒新）、普伐他汀（商品名：普拉固、美百樂鎮）、氟伐他汀（商品名：來適可）、洛伐他汀（商品名：美降之、洛之達）及瑞舒伐他汀等。按調脂作用強弱排序依次為瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀，其中洛伐他汀與辛伐他汀的效果幾無差別。

雖然在能力“屈居”第二，但阿托伐他汀卻是目前最常使用的他汀類藥物。至于“狀元”瑞舒伐他汀，雖然目前用得不如阿托伐他汀多，但很可能只是暫時的，因為它的調脂作用更為強大，單獨使用時療效遠超其他他汀類藥物，號稱“超級他汀”，正逐漸受到推崇。而“探花”辛伐他汀由于調脂效果較好并且價格相對低廉，所以也被經常使用。

注：我國自主研發的血脂康也含有少量他汀成分。

調脂首選，作用多效

調脂藥種類很多，它們作用不同，目標也不同，患者可以根據自身血脂的具體情況加以選擇。其中，他汀類藥物以降膽固醇為主（主要是低密度脂蛋白膽固醇和總膽固醇，同時可升高高密度脂蛋白膽固醇和輕度降低甘油三酯），調脂作用強，起效快（其作用原理簡單來說就是減少膽固醇合成）；其他調脂類藥物如貝特類、煙酸類均以降甘油三酯為主，降膽固醇次之。由于國人的血脂特點，他汀類藥物是目前臨床處方量第一的調脂藥物，“盟主”地位不可動搖，也是目前降低低密度脂蛋白膽固醇水平最為有效的藥物選擇。

他汀讓人稱道的地方還不限于此，多年來對他汀使用者的調查以及隨后的研究發現，它們具有獨立于調脂作用以外的多效性作用，這些作用往往出乎意料和令人鼓舞。這不僅體現在它們可以作用于機體的多個靶點，在治療上也“神通廣大”，除有強效調脂作用外，他汀還具有改善血管內皮功能、穩定穩定動脈粥樣斑塊、抗炎、抗血栓、改善心肌重構、延緩心肌肥厚及纖維化進程、減少骨質吸收等一系列調脂外作用。

他汀類藥物以廣泛良好的藥理作用，目前在臨床上應用價值特別高，被廣泛用于冠心病等動脈粥樣硬化性疾病的一級預防（針對疾病危險因素的預防）和二級預防（即在疾病早期做好早發現、早診斷、早治療），更是治療高脂蛋白血癥的首選藥物，也用于2型糖尿病和腎病綜合征的高膽固醇血癥。另外，它還應用于血管成形術后再狹窄以預防心腦血管急性事件，特別是急性腦中風和心肌梗死的發生。除此之外，他汀也用于緩解器官移植后的排異反應和治療骨質疏松。

前有“事件”，后有“警告”

自從他汀類藥物進入市場，至今全球已有上億患者服用，其中數萬人已經連續服用超過5年。跟蹤研究及隨訪發現，絕大多數患者服用這類藥物是安全的，其不良反應相對較輕、耐受性較好。

然而，他汀也有美中不足，廣泛應用之下，藥物不良反應報道屢見不鮮，安全性倍受懷疑，各國衛生主管部門就曾多次對它發出警告。而說到他汀的危險性，就不能不提當年的“拜斯亭事件”。

拜斯亭，即西立伐他汀，是全球知名藥企——德國拜耳公司生產的他汀類調脂藥，作用強大，紅極一時。然而好景不長，由于患者使用該藥發生多起（全球高達480例）橫紋肌溶解癥，誘發急性腎功能衰竭等嚴重不良反應，不良反應出現幾率顯著多于當時已上市的其他同類產品，從2001年8月起，它被徹底封殺，只能黯然撤離全球市場。自此，他汀類藥物的安全性受到各國衛生主管部門的關注，我國食品藥物監督管理局也好幾次發出警告提醒。最近國家食品藥物監督管理局發出的警告，再次將他汀與橫紋肌溶解癥聯系在一起：在警告中除引起血糖異常外，他汀還被認為與HIV蛋白酶抑制劑合用可能產生相互作用，導致橫紋肌溶解。

他汀藥物主要可能對肌肉、肝臟、腎臟、糖代謝及腫瘤等產生影響。

● 肌損害

盡管“事件”、“警告”中都表明了他汀與橫紋肌溶解的相關性，但從目前他汀類藥物使用情況來看，患者肌病發生率較低，多數表現為無癥狀的磷酸肌酸激酶輕度升高（不超過正常上限的5倍），偶爾表現為肌肉酸痛、無力。嚴重肌病可表現為排褐色尿和急性腎功能衰竭。肌病發生率與他汀劑量有關，大劑量易發生。此外，他汀合并使用氯貝丁酯類（如非諾貝特）或煙酸類調脂藥（如煙酸緩釋片，商品名本悅；煙酸衍生物，商品名樂知蘋、益平）也可增加肌病的發生。對于高齡女性、甲狀腺功能減退、肝腎功能不全者，肌毒性不良事件也會增多。同時，使用某些藥物，如環孢素A、紅霉素、地高辛、蛋白酶抑制劑，均可增加他汀的不良反應。

老年、合并癥（肝腎功能受損、糖尿病、甲狀腺功能低下等）、大劑量使用是他汀導致橫紋肌溶解風險增加的3個主要因素。令人遺憾的是，目前尚無特效辦法完全避免他汀藥物合并肌病發生。因此，對使用他汀類藥物的患者來說，定期復查磷酸肌酸激酶尤為重要，若升高超過正常上限5倍，應減量或停藥，并適當處理；若達正常上限的10倍或更高，則必須停藥。在服用他汀過程中出現肌痛、無力，要及時向醫生匯報，出現肌溶解必須立即處理。

● 肝損傷

所有他汀類藥物均可引起轉氨酶升高，多表現為無癥狀性輕度轉氨酶增加，其發生率約為0.5％～2.0％，但出現嚴重肝損傷的情況非常罕見（不到1‰）。對此有人認為，轉氨酶升高是肝臟對膽固醇合成受抑制、血膽固醇水平降低的反應，并非藥物的肝毒性。但當大劑量使用他汀時，有可能引起肝細胞氧化應激和炎癥反應，導致肝損害。

服用他汀類藥物的患者可在用藥2個月后復查肝功能，密切觀察轉氨酶。一般認為，使用他汀后轉氨酶升高不超過正常值上限3倍，不能認為是藥物的肝臟毒性，但應密切觀察肝功能變化；當轉氨酶升高達到或超過正常上限3倍，則應減量或停藥。也有專家認為，使用他汀后轉氨酶升到正常范圍以上或是用藥前2倍以上，應立即停藥。另外，患者用藥后如出現異常疲倦、食欲不振、上腹疼痛、小便顏色加深、皮膚變黃、眼白變黃等癥狀，應立即向醫生報告。

鑒于他汀對轉氨酶和肝功能的影響，對于他汀治療前已有肝病或肝功能損害者，應仔細考慮和評估他汀治療的風險效益比，由醫生決定是否使用他汀類藥物。

● 腎損害

他汀引起急性腎功能不全主要與橫紋肌溶解癥有關，至于是否會導致慢性腎病，目前尚無確切證據。雖然有報道顯示，瑞舒伐他汀可能增加尿蛋白，但多項研究證實，此種蛋白尿增加是一過性的，延長服用后蛋白尿可以消失。他汀導致蛋白尿機制未明，對于腎功能不全患者，尤其是主要從腎臟排泄的他汀類藥物可能導致血藥濃度升高，應酌情減量。接受他汀治療的患者，若血清肌酐水平升高，應密切關注，同時需考慮橫紋肌溶解的潛在可能性。一旦肌酐值不斷升高，應查找原因，必要時請腎臟科協助診斷。

● 增加糖尿病風險

研究顯示，部分患者服用他汀類藥物后，血糖增加及隨后被診斷患2型糖尿病的風險會小幅增加。因此，目前在他汀類藥物的說明書上也增加了相應風險警示，但這并不意味著相關患者應停用這類藥物。

盡管他汀類藥物有增加糖尿病風險，但這種風險的增加與他汀類藥物使用劑量有正向聯系，且與該類藥物降低心血管事件的獲益相比，其絕對風險很低。因此，在心血管高危人群中仍應積極使用他汀類藥物治療血脂異常。若患者在使用他汀類藥物中出現糖尿病癥狀，則應合用降糖藥物聯合治療，但要注意，可以合用的降糖藥中不包括格列本脲和格列美脲。

● 記憶力損害

部分患者會發生記憶喪失或者意識模糊情況，但情況并不嚴重，一般停藥即可恢復正常，但如出現此類癥狀仍應及時告知醫生。

● 治癌？致癌？

上世紀90年代，人們認為降低膽固醇治療與癌癥、自殺及車禍等意外事件的發生率相關，但近年來醫學專家們已將他汀使用排除在增加癌癥風險的因素中。令人意外的是，他汀類還被報道具有抗癌作用——有證據表明，他汀對乳腺癌、肺癌、結直腸癌、前列腺癌等癌癥的發病有一定抑制作用。不過，這方面的報道還缺乏有力證據，他汀到底是抗癌還是致癌也有待進一步研究。目前已經獲得肯定的是，他汀可以減輕炎癥、抑制血管新生，還能增加某些抗癌藥物（如5-氟尿嘧啶、阿霉素）的抗癌作用等。

科學客觀和公正評價他汀類藥物的安全性和功過利弊，對于合理使用他汀類藥物，更好地實現其在心血管病防治作用與價值至關重要。雖然前面介紹了他汀的很多不良反應，但細看之下我們會發現，這些不良反應要么與劑量過大有關，要么是風險遠低于收益……

顯然，它們不足以成為我們拒絕他汀的理由。

知己知彼，做好防范

正由于他汀類藥物的多效性，聯合用藥的機會也相應增加，如果使用不當，也會增加他汀類不良反應的發生。現已證實，他汀類藥物發生橫紋肌溶解、血糖升高、肝損傷等不良反應多與聯合用藥有關。因此只有充分認識他汀類藥物的特性，才能減少不良反應的發生。

● 避免與HIV蛋白酶抑制劑合用

HIV蛋白酶抑制劑是用于治療HIV感染的抗病毒藥物，主要包括洛匹那韋、達蘆那韋、沙奎那韋、阿扎那韋及利托那韋等。服用HIV蛋白酶抑制劑可出現膽固醇和甘油三酯水平升高的不良反應，因此一些服用HIV蛋白酶抑制劑的患者可能需要服用他汀類藥物，但兩者合用可能會減慢他汀的代謝，使他汀類的血藥濃度升高，增加肌肉損傷（肌病）的風險。

目前除我國食品藥物監督管理局對他汀與HIV蛋白酶抑制劑提出警示外，美國食品藥物監督管理局也警示HIV蛋白酶抑制劑禁止與洛伐他汀和辛伐他汀同時使用。至于其他他汀類藥物，可以選擇性與之合用，如阿托伐他汀日劑量不超過20毫克，瑞舒伐他汀日劑量不超過10毫克，與匹伐他汀合用則相對安全。

此外，洛伐他汀、氟伐他汀、辛伐他汀與煙酸合用時有患者可能出現橫紋肌溶解，所以合用時要謹慎。

● 避免與影響肝藥酶的藥物合用

由于他汀類藥物通過肝臟代謝，一些影響肝藥酶的藥物也會減慢他汀類藥物在體內的代謝，從而升高其血藥濃度，增加發生不良反應的機會。

這些藥物包括：貝特類調脂藥（非諾貝特、苯扎貝特等）、奧美拉唑、鈣拮抗劑（氨氯地平、硝苯地平、尼群地平、尼莫地平等）、格列美脲、枸櫞酸莫沙比利、普萘洛爾、奎尼丁、華法林、多潘立酮、地西泮、秋水仙堿、潑尼松、小檗堿、維拉帕米、地爾硫卓、胺碘酮、大環內酯類抗生素（紅霉素、克拉霉素等）、西咪替丁、環孢素、抗真菌藥物（伊曲康唑）、左旋甲狀腺素等。

上述藥物應盡量避免與他汀聯用，以減少不良反應的發生；必須聯合使用時，可以將他汀類藥物減量或錯開時間使用。如對于心律失常患者，合用胺碘酮時，辛伐他汀的劑量限值為20毫克；與維拉帕米和地爾硫卓合用時，辛伐他汀時限量為10毫克。而有些藥物則必須禁止聯合使用，如美國食品藥物監督管理局警示，治療細菌（大環內酯類抗生素）和真菌感染（伊曲康唑）的藥物禁止與洛伐他汀同時使用。

另外，他汀類藥若與香豆素類抗凝藥（如華法林）合用，有可能延長凝血酶原時間，用藥時要注意檢測凝血酶原時間，調整抗凝血藥物的劑量。

● 控制用量

研究報道顯示，他汀類藥物不良反應的發生率隨其在體內濃度的增加而增加，而不合理的聯合用藥會增加其血藥濃度。他汀類藥物在不同種族人群中代謝特點不同，達到同樣的調脂目標所需的劑量也不同，因此，使用他汀類藥物時，應先按推薦劑量或小劑量服用，服用一段時間且無任何不良反應后，根據醫囑適當增加劑量。

對心血管病，首先考慮風險效益比

對心血管病（或風險）以及伴有心血管病（或風險）的糖尿病等患者而言，對他汀一味考慮換藥、減量等可能有些因小失大，這些患者更需要做的，是在醫生幫助下正確評估風險與效益之比。

2001年普伐他汀相關研究顯示其可能有減少糖尿病發生的作用，而2008年研究卻提示瑞舒伐他汀可能增加糖尿病的風險，究竟他汀類藥物增加糖尿病風險還是降低糖尿病發生，眾說紛紜。2010年，對13項大規模臨床試驗進行薈萃分析結果顯示，他汀類藥物治療使新發糖尿病風險增加9％，與他汀藥物種類無關。

盡管如此，他汀類并沒有被禁用于糖尿病患者或糖尿病高危人群，這并不是管理部門網開一面，而是因為它引發糖尿病的絕對風險很小，與其對心血管巨大的保護作用相比，新增糖尿病風險意義更小。

事實上，目前臨床廣泛使用的心血管藥物中，β受體阻滯劑（如倍他樂克）、噻嗪類利尿劑（如氫氯噻嗪）和鈣拮抗劑（如硝苯地平），它們與血管緊張素轉化酶抑制劑（如依那普利）或血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（如纈沙坦）相比，同樣增加新發糖尿病風險。但是，也是由于治療獲益顯著大于風險，所以仍然廣泛使用。

當然，在堅定繼續使用他汀之后，我們也不能完全無視其新增糖尿病的風險，尤其是使用高劑量他汀者和老年人群中風險更高。因此，定期進行血糖監測很有必要，一旦發現異常應由主管醫生作相應處理。

注：他汀類影響血糖的機制目前還不明，可能是它使得機體對胰島素敏感性降低而導致；也有人認為他汀改變細胞內鈣離子濃度，抑制胰島素分泌，影響葡萄糖代謝。

截至目前，他汀類仍然是防治動脈粥樣硬化的基石，尚無更好調脂藥能替代它，需要繼續使用。而在廣泛使用過程中，密切關注其不良反應及合理調整用藥同樣重要，這樣可以做到揚長避短，既充分發揮藥效又能最大限度減小損失。

小知識

橫紋肌溶解癥

人體的肌肉分為3種，即心肌、平滑肌及骨骼肌，其中心肌及骨骼肌是有橫紋的。橫紋肌溶解癥通常發生在和肢體運動相關的骨骼肌，較常發生于肌肉受到大力撞擊、長時壓迫或過度使用后。另有少數情況，像血管阻塞導致肌肉缺氧，以及特殊體質的患者服用某些藥物，也可能引發橫紋肌溶解癥。2010年7月，南京等地曾出現大量食用小龍蝦導致橫紋肌溶解癥病例。