醇質體及其凝膠與皮膚美容抗衰老制劑

摘要：

目的：醇質體（Ethosomes）作為近期發現的經皮藥物傳遞載體在臨床醫學和藥學領域已廣泛應用，而將它作為面部美容和皮膚抗衰老制劑中功效成分的經皮傳遞載體，在皮膚抗衰老美容化妝品領域中的應用研究卻是鮮為人知。為此，我們通過對目前一些可用于皮膚美容抗衰老醇質體及其凝膠的綜述，希望提供一些較為先進和實用的皮膚美容抗衰老新型制劑及其應用研究最新進展給相關學科領域的科學研究者、產品開發者和使用消費者等參考和借鑒。

方法：通過對目前國內外已報道或公布的專利與非專利文獻進行系統檢索，對當今正在研發和應用的皮膚美容抗衰老醇質體及其凝膠進行專題介紹。

結果：采用系統綜述和專題介紹的這部分皮膚美容抗衰老醇質體及其凝膠制劑主要包括五大部分：第一是細胞生長因子醇質體及其凝膠（rhEGF醇質體及其凝膠和rhaFGF醇質體及其凝膠）；第二是天然藥物醇質體及其凝膠（GA醇質體及其凝膠、GB醇質體及其凝膠和Arbutin醇質體及其凝膠）；第三是自由基清除劑醇質體及其凝膠（VE醇質體及其凝膠和SOD醇質體及其凝膠）；第四是抗皮膚光老化醇質體及其凝膠（主要是ATRA醇質體及其凝膠）；第五是雌激素醇質體及其凝膠（炔雌醇醇質體及其凝膠）。

結論：實驗研究證明，皮膚美容抗衰老醇質體及其凝膠劑是一類性能較好、應用較為理想的新型制劑，特別是它在制備方法上簡單、方便、快速、易于操作；在理化特性上粒徑小、分散好、包封好、穩定性好；在藥學上具有易透皮、滲透好、吸收快，且具有緩釋和控釋效應等優勢；在療效上具有作用更久、療效更快、使用更安全等特點。所有這些均提示，它在未來皮膚美容抗衰老方面將具有廣闊的應用前景和生命力。但需要說明的是，皮膚美容抗衰老醇質體及其凝膠制劑在美容醫學和皮膚抗衰老領域的研究和應用起步不久，對于它的理化特性、制備工藝、劑型劑量、促滲機制、使用安全性、療效性及生物學效應等尚需進行更加系統探討和更加深入研究。

關 鍵 詞：經皮藥物傳遞載體；醇質體；凝膠劑；美容；皮膚抗衰老

一、引言

人體衰老是大自然界最為普遍的客觀規律，而皮膚位于人體最外面，其衰老狀況更為直觀和明了，尤其是，女性的皮膚衰老通常較男性更為快速、明顯和嚴重，這不但影響了女性面部的美容，也影響到女性的心理和情緒。為了提供給廣大女性更多、更好、更新的皮膚美容抗衰老制劑及其化妝品，本文較為系統地綜述了目前最新透皮傳遞載體制劑—醇質體及其凝膠在皮膚抗衰老制劑及其美容化妝品中的研制及應用情況，希望它對廣大求美者，愛美者、以及專業從事皮膚抗衰老美容化妝品研制者有所幫助。

二、醇質體

藥物經皮傳遞系統（Transdermal Drug Delivery System，TDDS）是將治療藥物通過皮膚吸收的一種有效的給藥方式，治療藥物應用于皮膚上后，通過穿過皮膚角質層，擴散進入皮膚各層后，由皮膚組織內的毛細血管吸收進入體循環。醇質體（Ethosomes）是藥物經皮傳遞系統最受關注的新型載體之一，也是近年來最受醫學、藥學、美容醫學和皮膚抗衰老領域關注的新型柔性脂質體，也是皮膚美容抗衰老功效成分及生物活性物質透皮傳遞系統中的新興研究領域。特別是越來越多的生物制劑作為一類新的功效成分和生物活性物質進入了皮膚美容抗衰老產品之中，并且，實際應用后的大量實效已證實，這些皮膚美容抗衰老功效成分和生物活性物質確實具有較好的療效和使用價值。而這些皮膚美容抗衰老功效成分和生物活性物質及其生物制劑多為蛋白質、生物酶、細胞因子及多肽類物質。這些具有生物學活性的大分子，其任何構象發生變化都會導致生物學活性的喪失而失去其應有的生物學效應。因此，藥物經皮傳遞系統（TDDS）中的熱門載體—醇質體（Ethosomes）在皮膚美容抗衰老制劑及其化妝品中的應用顯得尤其重要。

醇質體（Ethosomes）或稱之為含醇脂質體，是世界著名的以色列科學家Touitou教授最早發明的一種新型的具有囊泡結構的經皮給藥載體[1，2]。醇脂質體與普通脂質體的主要區別在于乙醇包含在脂質體囊泡中，且磷脂是醇脂質體雙分子層結構中的主要化學成分，同時醇質體含有相對較高體積分數的乙醇（20%～50%），即在脂質體的基礎上再加入高濃度低分子量的醇（20%～45%），如乙醇、異丙醇、丙二醇等，使其具有囊泡結構。正是因為乙醇的存在，不僅降低了醇質體囊泡的表面張力，增強脂質體的柔性，而且加入低分子量的醇后，乙醇取代了脂質雙分子層頭基附近的水分，從而增加和提高了雙分子層的流動性，且乙醇分子也改變皮膚角質層間磷脂分子的緊密排列，促進皮膚抗衰老制劑透過皮膚屏障，使皮膚美容抗衰老功效物質的透皮吸收的效果更好[3]。

醇質體（Ethosomes）實際上是一種新型柔性脂質體，其形態多為近球形或球形的多室囊泡，外形圓整光滑，它除了具有一般脂質體可生物降解、無毒性、不會產生明顯的皮膚刺激性等優點之外，還具有以下特點：第一，它可與生物的細胞膜融合，將包裹的內容物傳遞進入細胞膜內；第二，它易于變形從而穿透皮膚屏障的各種孔隙，如穿透角質層間的磷脂層以及毛囊皮脂腺等；第三，它是一個兩性離子型表面活性劑，具有親油親水性，可以有效地包封各種化合物（脂溶性、水溶性分子包括蛋白質多肽類分子）滲透到達皮膚深層。因此，可以說，柔性脂質體和醇質體，其膜柔性增加，在穿越皮膚屏障的時候，變形能力增加，更適合穿越角質細胞間隙，是攜載大分子的理想載體。

醇質體（Ethosomes）的制備與一般脂質體制備工藝相似，經典制備方法主要分為注入法、超聲結合法、薄膜分散法和pH梯度法制備。醇質體的制備機理是：將磷脂分子分散在水中使之自然形成多層囊泡，而磷脂是一種生物相容性很好的表面活性劑，可改善大分子多肽、蛋白類藥物在皮膚中的分配系數，使藥物的經皮滲透性獲得顯著提高。磷脂的添加使每層均為脂質的雙分子層；囊泡中央和各層之間被水相格開，囊泡中包括其他物質則形成不同內容物的脂質體。

醇質體（Ethosomes）的透皮吸收的作用機制正是由于醇類改變了皮膚角質層脂質分子的緊密排列，使角質層脫水和脫脂，使皮膚抗衰老制劑容易透過紊亂的角質層，并能保持長時間的促滲效果。通常，皮膚美容抗衰老功效成分或生物活性物質或天然藥物的經皮吸收，首先必須通過皮膚角質層的屏障結構。完整的皮膚角質層主要由角質細胞和神經酰胺、脂肪酸、膽固醇和膽固醇酯等脂質組成，其中，角質細胞分布在由這些脂質形成的細胞間質中，構成致密有序的排列。皮膚角質層的屏障結構使很多水溶性功效成分和大分子生物活性物質很難透過皮膚[4]。而醇質體一般是由低相對分子質量醇、磷脂和水構成的囊泡，具有良好的流動性和超變形性，能自然透過比其自身體積小1/10～1/5的小孔，而其形狀在透皮前后幾乎不發生改變[5，6]。由于高濃度的乙醇增加了功效成分或生物活性物質或天然藥物在皮膚角質層的溶解度，改變了皮膚角質層脂質的相變溫度，增強了其流動性、柔韌性；同時，還能增強醇質體膜的柔性和流動性，使醇質體在經皮傳遞過程中發生變形，更易通過比其粒徑小的間隙，到達皮膚深層。在傳遞過程中，醇質體可能與角質層脂質融合而釋放功效成分或生物活性物質或天然藥物，這種脂質融合也增強了透過性。另外，醇質體可以與細胞膜發生融合，透過細胞膜將功效成分或生物活性物質或天然藥物直接釋放到細胞內發揮作用[7，8]。

醇質體（Ethosomes）作為外用劑型應用時，皮膚水合壓力可有效促進醇質體攜帶皮膚抗衰老天然藥物和功效成分穿透角質層屏障進入皮膚深層，增加藥物在皮膚中的蓄積。與普通脂質體相比，醇質體具有更好的變形性和對皮膚的滲透性；另外，高濃度的醇可以增強醇質體膜的柔性和流動性，提高整個結構的穩定性，易于變形穿透皮膚屏障的特點。目前，醇質體在皮膚抗衰老制劑的研究和應用主要有：

（一）皮膚美容抗衰老自由基清除劑醇質體及其凝膠

1.大分子抗氧化酶SOD-醇質體及其凝膠：

超氧化物歧化酶（SuperoxideDismutase，簡稱SOD）是美國科學家McCord和Fridovich教授于1969年從牛血中發現并提取分離了一種通過歧化反應特異性清除超氧自由基（·O-2）的活性酶，它是抗氧化酶作為壽命決定因子的代表，也是機體對抗衰老和自由基損傷的重要防線之一。由于自然界任何需氧生物都需要SOD保護。因此，它被稱為生物體的“保護神”，也被學術界稱之為“抗衰老酶”、“抗衰

也正是由于SOD是超氧陰離子自由基（·O-2）的高效清除劑，因此，通過皮膚作用途徑對機體內不斷補充外源SOD，能有效地防止和延緩皮膚衰老過程的發生。經臨床驗證和長期應用表明SOD不僅有抗皺、祛斑祛色素等顯著功效外，還有抗炎、防曬、保健、延緩衰老等作用。早在1987年，美國生物化學家Michelson教授和Koste博士就證實：不同類型SOD美容化妝具有護膚、抗炎、抗皺、防曬、美白、祛斑以及預防和延緩面部衰老，能使面部皮膚保持青春活力。美國研究者也通過大量臨床試驗證實：皮膚合理補充外源性SOD，早期失去彈性而下垂的皮膚可逐漸恢復活力，以后，SOD便開始在美容化妝品中廣泛應用。

研究表明，EE醇質體凝膠與EE普通凝膠劑相比，不僅能著增加EE透皮速率，而且增加了EE在皮膚組織中的滯留量，延長了炔雌醇作用時間，因此，EE醇質體凝膠劑未來有望成為皮膚抗衰老的新劑型。EE醇質體凝膠劑的制備方法如下[45]：稱取EE？40mg和大豆磷脂300mg，加乙醇3000mg溶解，置于磁力攪拌器上，在密封條件下邊攪拌邊緩慢細流注入6.8？ml蒸餾水，繼續攪拌5min，過0.45μm微孔濾膜即得EE醇質體。然后，再稱取200mg卡波姆934，加入蒸餾水3～4ml溶脹lh左右。再稱取EE？20mg，溶解在3.8ml乙醇中，再將加有EE的乙醇溶液倒入到溶脹后的卡波姆中，滴加三乙醇胺至中性成凝膠，邊滴加邊攪拌，最后加水至10g，即得空白凝膠。最后，按照空白凝膠，與醇質體等量混合，即得0.2%的EE醇質體凝膠。

雌激素在皮膚抗老化方面的機制是清楚的，在皮膚光老化方面的作用也不可低估[46]。不過，皮膚雖是雌激素起效最快，作用最明顯的靶器官，但理想的雌激素替代治療皮膚老化不僅應改善皮膚外觀，且應提高機體生命質量。若能研制出合理的給藥方案和途徑，或許確可在提高女性整體生命質量的同時，實現皮膚美容抗衰老效果。總之，我們應重視局部應用雌激素治療皮膚老化的安全性與療效性、適應癥與禁忌癥，且必須掌握合適的應用面積、部位、濃度及持續時間等。雌激素干預或延緩皮膚老化雖有較大應用價值，但應用必須合理合法。

三、結語

醇質體（Ethosomes）具有類似生物膜和細胞膜的相似結構，與軟膏劑、乳膏劑及普通脂質體相比具有更大的透皮量，當醇質體與皮膚美容抗衰老功效成分或生物活性物質及天然藥物結合后，其生物利用度大大提高。同時，因醇質體本身無毒性，不產生皮膚刺激性，是透皮給藥較理想的載體。特別是醇質體不僅可促進皮膚抗衰老天然藥物及功效成分透皮吸收，且能進一步攜帶這些功效成分及天然藥物進入細胞，發揮較長時間的生物學效應；醇質體對親水性和親脂性分子良好的經皮促滲作用，使得它在皮膚抗衰老產品研發方面具有廣闊的前景。不僅如此，醇質體還是一種較好的促功效成分透皮吸收的被動靶向制劑，經它包封的功效成分經皮吸收后可使更多活性物質留在皮膚中，緩慢釋放功效成分，使其療效及生物學作用更加持久，無明顯皮膚毒性和刺激性。很多的研究也已經證明了醇質體是一種優良的經皮傳遞劑型。盡管如此，未來對于醇質體及其凝膠的理化特性、作用特點、制劑工藝、透皮吸收機制等尚需進行更深入和系統的研究。同時，對于它在人體實際應用的安全性、皮膚刺激性和遠期及近期療效等，也需要進行更多和更廣的研究，真正確保它在未來皮膚美容抗衰老產品中應用時具有更好的穩定性、更高的安全性和更佳的療效性。