冷凍技術在制藥工藝中的應用

摘 要：冷凍是為了將制品干燥，其實就是冷凍干燥技術，簡稱凍干。它的應用極其廣泛，其中在制藥方面的應用尤為突出，它包括了制冷和真空技術等多個門類，因此其干擾因素也很多，存在許多需要改革和優化的地方。文章將從不同角度對冷凍干燥技術進行綜述以及對凍干技術在制藥業的前景進行展望。

關鍵詞：冷凍技術；制藥工藝；應用

1 凍干技術的發展史及特點

1.1 凍干技術的發展

凍干技術的完整名稱為冷凍干燥技術，就是說將藥品溶液在低溫下冷凍，接著放在真空中升華干燥以除去水分，升華完成后進行解析干燥來除去其中的結合水。因其是在真空及低溫下進行對藥品的干燥脫水，被醫學制藥廣泛應用。凍干技術涉及傳熱傳質、流體力學、自動控制、食品營養、生物工程、材料學等專業知識。這種技術出現于1813年，由一位英國人士名叫華萊斯頓發明；然后在1890年Altman應用該技術觀察組織和細胞切片，創建了生物制品的冷凍干燥技術；1909年沙克爾為了使制品易于儲藏并且避免蛋白樣品的高溫變性，對抗毒素、菌種、狂犬病毒及其他生物制品應用凍干技術；1935年，凍干技術有所改進，首次嘗試凍干過程中伴隨強制加熱，使凍干過程加速；1940年，該項技術在軍隊中投入使用，進一步加速了冷凍干燥技術的發展。二戰之后，凍干技術在商業生產中首次被嘗試，比如凍干菌種、培養基、荷爾蒙、維生素、人血漿及藥品等，這是此項技術真正開始在醫藥工藝中正式使用，1950年后，其相應的冷凍干燥設備就出現了，標志此項技術的逐漸成熟。

1.2 凍干技術的特點如下

首先，凍干技術在低溫的環境中進行，像蛋白質、微生物這些具有熱敏性的物質不會變性，這樣就不會降低生物活性；凍干過程中沒有涉及化學、物理和酶的變化，保證化學成分的完整性；還有凍干藥液分裝是在液體凍結前完成的，這樣可以準確地控制藥物的劑量；凍干技術保證藥品的凍結形狀即，藥物的顏色、體積等不會再發生改變；凍干溶液由無菌水調配，而且需要經過過濾、灌裝，這樣就做到雜質微粒較少、沒有污染；凍干技術的產物多孔、疏松、顯脆性、復水性好、重復再溶解迅速完全，有利于在臨床上使用。但是，凍干技術有其缺點，如：過程工序復雜、時間較長、設備造價高、成本大、耗能量大、工藝要求高等等。但是總體來講，還是帶來的利益大于其弊端。

2 冷凍干燥技術的原理及過程

前面已經提到了凍干技術可以通過升華的方式去掉生物產品中的水分或者其他溶劑，水的三態即固、液、氣態之間存在一個相平衡關系，水相變過程中，壓力過低時，水可直接由固態變為氣態，學名升華，此過程就是凍干原理的物理學基礎。通常在真空度約為相應溫度下的飽和蒸汽壓的1/2～1/4時對制品進行凍干處理。動感主要分為三個步驟：預凍結、升華干燥（或稱第一階段干燥）、解析干燥（或稱第二階段干燥）。下面主要介紹一下這三個步驟。

2.1 制品的預凍結

這一階段主要是起固定作用，以便干燥產品，它是極其關鍵的一步，因為如果處理不當，就會造成許多產品的成型問題或者質量問題，因此，要嚴格控制預凍的時間、溫度及真空度，但是在實際生產中，往往不考慮真空度的影響因素。首先說一下預凍溫度，一般采用的溫度是在凍結點也叫共熔點溫度以下5℃以內，也可以在共晶溫度以下10～15℃，在這一過程中的溫度跳點就是合適的預凍溫度。要嚴格控制預凍溫度，因為預凍溫度過高或者過低都不利于凍干的效果。過高的溫度會使產品凍結不完全，在抽空過程中會有起泡、收縮、濃縮、噴瓶等不可逆變化，嚴重影響產品外觀，甚至會使凍干失敗，溫度過低會浪費資源，影響產品成型。再說一下預凍的真空度，降溫階段，板層溫度與制品溫度的溫差會引起壓力梯度，使產品不在真空中也升華，并且產生一個干燥層，阻礙后期的升華，造成產品的起皮、萎縮和分層，甚至導致凍干失敗。但是解決方法也很簡單，就是在產品入凍干柜后充入一定量的惰性氣體。最后說一說預凍的時間，為了保證產品凍干完全，在溫度達到凍干溫度時，要進行一段時間的保溫。預凍時間不固定，一般在0.5～2.0h可以完全凍結，這要根據產品裝量、板層面積、傳熱介質的性質來確定。

2.2 產品的升華干燥

它是凍干的主要過程，主要是為了將物料中的冰升華，但是要保證冰不溶化，并且物料凍結點的飽和蒸汽壓高于冰周圍的水蒸氣。這就要求快速地移走產生的水蒸氣以及不斷補充升華所需要的熱量，溫度和壓強成為這個過程中的主要影響因素。首先是升華干燥時的溫度，此溫度應該設定在共熔點以下，共熔點附近升華速度最快。那些性質穩定、容易成型或加甘露醇等輔料比例較大的產品的溫度可以一次性升至最大值，升溫時間可以較長一點，這樣可以方便操作及縮短生產周期。對那些產品性狀不穩定、較難生產或正在工藝摸索中的產品凍干，溫度可以設定在共熔點以下2～5℃進行升華，升溫干燥方式為階梯式，這樣更安全，更有益于觀察各溫度段產品的變化。然后是升華干燥時的真空度，我們總是認為，壓強低有利于升華，但實際上，真空中益于升華，這是因為適宜的真空度能促進熱量的傳遞和水分子的擴散，在較低的真空度下會降低升華速率，在較高的真空度下會阻礙熱對流，同樣會降低凍干速率。真空度一般控制在15～30Pa范圍內，有利于縮短生產周期并且保證產品的質量。

2.3 產品的解析干燥

物料中所有的冰晶升華干燥后會留下許多的空穴，但仍然會留有10%左右的未凍結水分，我們說的解析干燥就是把這部分水分降低，使其維持在2%左右，起到干燥物料的作用。應該根據產品性質及成品要求的含水量來確定這一階段的最高溫度，但是可以適當地提高溫度以降低含水量。在再干燥階段需要適當提高壓強，使熱量得到傳導。為了加快干燥速度及縮短時間，可以當制品溫度完全達到導熱媒設定的溫度時再恢復高真空。

3 凍干設備的簡介

凍干機由四個部分組成：致冷系統、真空系統、加熱系統和控制系統，主要設備有凍干箱、冷凝器、冷凍機、真空泵等。致冷系統是對凍干箱和冷凝器進行致冷，由冷凍機與凍干箱、冷凝器內部的管道組成。真空系統是對制品進行升華干燥所需的真空，主要包括凍干箱、冷凝器、真空泵、真空管道和閥門等。加熱系統是對制品加熱來升華其中的水分，凍干機的加熱方法有直接電加熱法和循環的中間介質加熱法。控制系統是通過手動或自動控制的方式來實現對凍干機的控制，以保證生產合格產品。主要由各種控制開關、指示調節儀表及自動裝置組成。凍干箱是保證在低溫低壓下升華水分以達到干燥目的，其溫度可控制在-40℃～+50℃，箱內有放制品的金屬板層。冷凝器是一種真空密閉容器，其作用是把水蒸氣凍結吸附在其內部金屬表面上，能維持穩定的低溫，可以達到-40℃以下。

4 結束語

現在，凍干技術被廣泛應用，它有很多優點，比如說凍干技術可以使藥品的不變性或不失活以減少制藥過程中的損失。凍干技術要求車間的潔凈度要求很高，這就提出了對相關生物制藥行業的制冷空調人員的更高的要求。生物制品和藥品用凍干機應提高自動化程度及運轉可靠性，進一步加強清洗消毒滅菌功能。凍干技術可以有效保證生物活性，因此，這項技術必將得到更廣泛的應用和更長遠的發展。

參考文獻

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