兩種用藥策略治療HbeAg陰性慢性乙肝的療效研究

[摘要] 目的 比較阿德福韋酯聯合拉米夫定和單用恩替卡韋治療HBeAg陰性的慢性乙肝患者的療效。 方法 276名HBeAg陰性慢性乙型肝炎的門診患者分為兩組：阿德福韋酯聯合拉米夫定組和單用恩替卡韋組，分別用藥治療24個月，治療前、治療后6，12，和24月采集靜脈血，分別檢測HBV-DNA、ALT、AST和T-Bil，隨訪時對患者進行常規檢查，記錄不良反應。 結果 兩組患者治療后的ALT、AST、T-Bil水平均顯著降低，治療后同時間段兩組間的ALT復常率，χ2=3.63，χ20.05（2）=5.99，χ2<χ20.05（2），則P > 0.05，差異無統計學意義；同時間段兩組間HBV-DNA轉陰率，χ2=0，χ20.05（2）=5.99，χ2<χ20.05（2），P > 0.05，差異無統計學意義，但恩替卡韋組轉陰率比聯合用藥組高些。 結論 阿德福韋酯聯合拉米夫定或恩替卡韋單用治療對拉米夫定耐藥的HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者均有效，但恩替卡韋單用治療比聯合用藥HBV-DNA轉陰效果好些。

[關鍵詞] 阿德福韋酯；拉米夫定；恩替卡韋；HBeAg陰性；慢性乙型肝炎；耐藥

[中圖分類號] R512.62 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2013）21-0065-03

慢性乙型肝炎（HBV）是比較常見的傳染病，控制肝炎病毒感染是世界性的健康難題，慢性乙型肝炎患者發展成為肝硬化或肝癌有極高的風險性。治療一段時間后，很多患者都會轉變成HBeAg陰性的慢性乙肝患者。為了更好地治療和鞏固之前的用藥效果，并且防止乙型肝炎病毒的復發或反跳，對HBeAg陰性患者的繼續治療顯得尤為重要。本文對阿德福韋酯聯合拉米夫定或恩替卡韋單用治療HBeAg陰性慢性乙肝的療效進行觀察，以期指導臨床用藥。

1 資料與方法

1.1 一般資料

入選病例為2010年1月～2012年1月在門診就診的慢性乙型肝炎（HBeAg陰性）患者276例，男180例，女96例，年齡16～60歲，隨機分為兩組：阿德福韋酯聯合用藥組（138例）和恩替卡韋用藥組（138例）。入選對象標準如下：（1）入選試驗時服用拉米夫定6個月以上；（2）HBeAg陰性；（3）臨床上診斷為慢性乙型肝炎，并且臨床上對拉米夫定耐受（HBV-DNA>500拷貝/mL，并且ALT>40U/L，AST>40U/L，T-Bil>30μmol/L）。排除腎功能不全（血肌酐>104umol/L）患者、丙型肝炎患者、丁型肝炎患者、妊娠或哺乳婦女和酗酒者等。

1.2 治療方法

兩組患者依據保肝護肝、用抗病毒藥物對癥治療的原則。阿德福韋酯聯合用藥組患者口服阿德福韋酯（天津藥物研究院藥業責任公司，國藥準字H20050803）10mg/d的基礎上加服拉米夫定（葛蘭素史克制藥（蘇州）有限公司，國藥準字H20030581）100mg/d；單用恩替卡韋組患者口服恩替卡韋（中美上海施貴寶制藥有限公司，國藥準字H20052237）0.5mg/d。所有患者均治療24個月。治療前和治療后6、12及24個月采集靜脈血，分別檢測HBV-DNA、ALT、AST和T-Bil。此外，對患者進行常規檢查，記錄患者不良反應。主要療效指標為NBV-DNA轉陰（<500拷貝/mL）的患者比例以及ALT水平復常的比例。

1.3 統計學處理

采用SPSS 11.0統計學分析軟件進行分析，計量資料用（x±s）表示，先用方差分析，再進行t檢驗；計數結果以百分率表示，用χ2檢驗。P < 0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1 一般情況

阿德福韋酯聯合用藥組和恩替卡韋組各選入患者138例，兩組患者治療前后的ALT、AST、T-Bil水平見表1，治療后6、12、24個月兩組患者的ALT、AST、T-Bil結果用方差分析：MSTR=55.53，MSe=11.54，F=4.81>F0.05（2，17）=3.59，則P < 0.05，表示治療后不同時間點的差異有統計學意義。ALT治療后和治療前比較：t = 8.57，t0.05（138）=1.984，t0.01（138）=2.626，t > t0.05（138），P < 0.05，兩組差異有統計學意義。以此類推，AST、T-Bil治療前后差異也有統計學意義。兩組患者隨治療時間的延長，肝功能逐漸改善，ALT、AST、T-BiL逐漸復常并穩定，治療后兩組患者ALT、AST、T-Bil復常率與治療前相比均顯著增加（P < 0.05）。

表1 兩組患者治療前后肝功能各指標的比較（x±s，n=138）

2.2 兩組患者治療6、12、24個月各階段ALT復常率的比較

兩組治療后ALT復常率見表2，其中χ2=3.63，χ20.05（2）=5.99，χ2<χ20.05（2），則P > 0.05，兩組患者治療6、12、24個月后，兩組患者ALT復常率與治療前相比均顯著增加，但同一時間點兩組之間比較發現，兩組之間ALT復常率沒有差異。阿德福韋酯聯合拉米夫定治療和單用恩替卡韋治療在肝功能療效方面均有顯著效果。

表2 治療6、12、24個月各階段ALT復常率的比較[%（n/n）]

注：兩組相比：χ2<χ20.05（2），P > 0.05

2.3 兩組患者的HBV-DNA轉陰率比較

兩組患者治療后HBV-DNA轉陰率結果見表3。兩組患者治療6個月后部分患者開始出現HBV-DNA轉陰，用藥12個月后，兩組患者HBV-DNA轉陰率基本穩定。兩組比較， χ2=0，χ20.05（2）=5.99，χ2<χ20.05（2），則P > 0.05，差異無統計學意義。雖然兩組統計學沒有差異，但從本研究可以發現單用恩替卡韋組的HBV-DNA轉陰率高于聯合用藥組。

表3 治療后兩組患者的HBV-DNA轉陰率比較[%（n/n）]

2.4 不良反應

兩組治療過程中沒有出現惡心、頭痛頭暈、皮疹和胃腸道反應，未發生肌酐、血肌酸激酶升高、肌肉關節疼痛。

3 討論

有關研究證實，HBV感染與肝炎、肝硬化和肝細胞癌高度相關[1]，全球每年約有100萬人死于與HBV感染有關的肝衰竭、肝硬化和肝細胞癌。

目前臨床治療慢性乙型肝炎患者的常用藥物有拉米夫定、阿德福韋酯和恩替卡韋。經長期臨床應用發現服用拉米夫定和阿德福韋酯在服用第1年、第2年、第3年、第4年產生耐藥率分別14%、38%、49%、66%[2]和0%、2%、11%、18%[3]，有研究發現，拉米夫定耐藥患者加用阿德福韋酯，可提高療效，降低對阿德福韋酯耐藥的發生率[4]；從理論上ADV與LAM無交叉耐藥[5]。恩替卡韋是當今抗HBV藥物中作用較強的核苷類藥物，對拉米夫定耐藥的慢性乙肝患者有效。但拉米夫定耐藥點位是ytl180M+ytM204V， 而恩替卡韋變異耐藥的位點為ytl180M+ytM204V+yts184L，兩者有交叉耐藥位點[6.7]。因此，恩替卡韋治療拉米夫定失效的慢性乙型肝炎，仍應警惕耐藥變異發生的可能。

本次研究發現，阿德福韋酯聯合拉米夫定用藥和單用恩替卡韋治療HBeAg陰性乙型肝炎對肝功能的康復均有療效，情況如表1，治療6個月開始肝功能就逐漸好轉，在治療12個月后，肝功能基本正常和穩定，ALT治療后和治療前比較：t = 8.57，t0.05（138） = 1.984，t0.01（138）=2.626，t > t0.05（138），P < 0.05，差異有統計學意義。以此類推，AST、T-Bil治療前后差異也有統計學意義。但在治療后的幾個時間點，兩組間兩兩比較，從表可以看出沒有太大的區別。

表2顯示，6、12和24個月ALT的復常率分別為59.4%、71%、83.3%和54.3%、58.7%、76.8%，χ2=3.63，χ20.05（2）=5.99，χ2<χ20.05（2），則P > 0.05，無統計學差異，說明兩種治療方案均可以明顯改善肝臟炎癥，且隨著治療時間的延長，治療效果逐步顯著。

從表3可知，治療后兩種治療方案HBV-DNA轉陰率比較， χ2=0，χ20.05（2）=5.99，χ2<χ20.05（2），則P > 0.05，兩組間差異無統計學意義。雖然兩組在統計學上沒有差異，但從本研究可以發現單用恩替卡韋組的HBV-DNA轉陰率高于聯合用藥組。這可能和恩替卡韋藥物的作用機制有關，恩替卡韋是一種環戊基脫氧鳥苷類似物，選擇性抑制HBV-DNA聚合酶，對病毒DNA復制的起始、逆轉錄負鏈及正鏈的延長均有抑制作用[8]，其作用強而持久，有研究發現，恩替卡韋較其他抗HBV藥物如拉米夫定和阿德福韋酯等抗HBV復制能力強300倍以上，且對CCCDNA有直接抑制作用，長期應用耐藥率極低。

在本次研究中，阿德福韋酯聯合拉米夫定的治療方式與恩替卡韋單用對HBeAg陰性的慢性乙型肝炎的療效差異無統計學意義。阿德福韋酯聯合拉米夫定用藥，可以進行互補，因為拉米夫定的特點是起效快，1～3周就可見HBV-DNA水平下降，甚至陰轉，但不能抑制及清除肝細胞內的共價閉合環狀DNA（CCCDNA），長期治療所致的耐藥性變異發生率高。阿德福韋酯不僅對野生HBV具有顯著抑制作用，而且對拉米夫定YMDD變異株也有顯著抑制作用[9]。雖然恩替卡韋抗HBV病毒能力很強，但其費用相對較高，而且治療慢性乙型肝炎是一個漫長的過程，患者沒有一定的經濟能力為前提，要維持長期昂貴的醫藥費用有很大的難度。在患者經濟條件允許時，恩替卡韋還是患者治療慢性HBV感染的很好藥物。

慢性乙型肝炎治療的總體目標是最大限度地長期抑制或消除HBV，減輕肝細胞炎癥壞死及肝纖維化，延緩和阻止疾病進展，減少和防止肝功能失代償、肝硬化、HCC及其并發癥的發生，從而改善生活質量和延長存活時間[10]。

因此，對于HBeAg陰性的慢性乙型肝炎患者可以先選用阿德福韋酯聯合拉米夫定進行治療，擴大了阿德福韋酯或拉米夫定的臨床應用對象，治療一段時間后，再采用恩替卡韋進行對癥治療，這樣患者得到更好的治療，費用負擔也可以相對減輕。

總之，阿德福韋酯聯合拉米夫定或恩替卡韋單用治療對拉米夫定耐藥的HBeAg陰性的慢性乙型肝炎患者均有效，不良反應未見顯著增加。如果在治療過程中，兩種治療方法交替聯合用藥效果可能會更好。

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（收稿日期：2013-03-25）