手性鐵、鎳席夫堿配合物的合成、結(jié)構(gòu)及其與DNA相互作用研究

包菲菲 徐新新 周 文 龐春燕 奚賽飛 顧志國(guó)＊,,2 李在均

(1江南大學(xué)化學(xué)與材料工程學(xué)院，無(wú)錫214122)

(2食品膠體與生物技術(shù)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，無(wú)錫214122)

0 引 言

由于DNA在復(fù)制和轉(zhuǎn)錄過(guò)程中起著非常重要的作用，它已經(jīng)成為研究抗菌、抗癌、抗病毒等藥物的主要目標(biāo)[1]。核酸與藥物結(jié)合能夠治療種類較多的疾病如：癌癥，瘧疾，艾滋病以及由細(xì)菌、病毒、真菌等引起的疾病[2]。小分子過(guò)渡金屬配合物與DNA的作用在核酸化學(xué)領(lǐng)域已經(jīng)引起廣泛的關(guān)注，其中研究較多的是含有共軛芳香雜環(huán)配體的八面體過(guò)渡金屬配合物[3-11]，尤其是作為DNA分子結(jié)構(gòu)探針，DNA光轉(zhuǎn)換材料，DNA裂解試劑以及抗癌藥物中的潛在應(yīng)用。CT-DNA本身所具有的右手螺旋性導(dǎo)致其與不同手性化合物作用時(shí)有一定的手性選擇性。DNA的手性識(shí)別對(duì)于藥物設(shè)計(jì)和研究DNA構(gòu)型的結(jié)構(gòu)探針有著極其重要的意義[12]。例如一種薩力多胺藥物，它的R型異構(gòu)體有藥物活性，而S型異構(gòu)體會(huì)導(dǎo)致先天性缺陷癥[13]。手性化合物能夠通過(guò)與DNA的立體選擇性結(jié)合而提高藥物的吸收率[14]。因此，手性化合物選擇性識(shí)別DNA的研究引起了學(xué)者們的極大興趣[15]。

早期對(duì)于手性配合物與DNA的作用研究較多的是以鄰菲咯啉(phen)為配體的Ru，Zn，Co等金屬的八面體手性配合物[16-18]。如[Ru(phen)3]2+配合物，它的Δ構(gòu)型是在DNA的大溝處以插入方式與DNA的結(jié)合方式，而構(gòu)型則在DNA的小溝與DNA發(fā)生靜電結(jié)合[17]。最近，一種單核稀土金屬手性螺旋配合物被報(bào)道對(duì)B型DNA有很好的手性選擇能力，與M型異構(gòu)體相比，其P型異構(gòu)體對(duì)poly(dG-dC)2(GCDNA)和 poly(dA-dT)2(AT-DNA)這兩種 B型 DNA有更好的穩(wěn)定效果，但對(duì)于非B型的雙螺旋DNA和四鏈體DNA均沒(méi)有作用效果[19]。文獻(xiàn)報(bào)道了一系列手性雙金屬三螺旋配合物具有與不同拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)DNA選擇性識(shí)別作用的能力[20]。如 [Ni2L3]4+-P和[Ni2L3]4+-M配合物在無(wú)陽(yáng)離子存在的情況下與人體端粒DNA作用，P型異構(gòu)體能夠誘導(dǎo)人體端粒DNA形成G-四鏈體結(jié)構(gòu)，而M型異構(gòu)體卻無(wú)法誘導(dǎo)DNA形成G-四鏈體結(jié)構(gòu)[21]。與已報(bào)道手性有機(jī)小分子的DNA結(jié)合藥物相比，手性金屬配合物與DNA相互作用的研究還處于初級(jí)階段，更多的手性配合物藥物還有待于進(jìn)一步開(kāi)發(fā)。

本文合成了4對(duì)含手性席夫堿配體的單核鐵、鎳配合物(圖1)，并通過(guò)紅外光譜(IR)、核磁共振(1H NMR)、元素分析(EA)、X-射線單晶衍射對(duì)配合物的結(jié)構(gòu)進(jìn)行了表征。通過(guò)紫外吸收光譜、熒光猝滅光譜、圓二色譜等光譜分析法對(duì)4對(duì)單核手性配合物與CT-DNA的作用進(jìn)行了研究，并分析了不同配體、不同金屬中心、不同手性配合物之間與DNA作用的差異。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 配合物的X-射線單晶衍射

1R-Fe，1R-Ni，1S-Ni以及 2R-Fe 的單晶衍射測(cè)試是在296(2)K溫度下，使用APEXⅡDUO CCD衍射儀測(cè)定。采用石墨單色化的Mo Kα射線 (λ=0.071 073 nm)，以ω掃描方式收集數(shù)據(jù)。衍射數(shù)據(jù)和晶胞參數(shù)用SAINT程序[22]進(jìn)行還原和精修，并用Bruker公司提供的SADABS程序進(jìn)行吸收校正[23]。晶體結(jié)構(gòu)用SHELXS-97程序采用直接法解出并用SHELXL-97程序?qū)λ蟹菤湓幼鴺?biāo)和溫度因子進(jìn)行了全矩陣最小二乘法精修[24]。

圖1 配合物 1R-Fe、1R-Ni、1S-Fe、1S-Ni(a)和 2R-Fe、2R-Ni、2S-Fe、2S-Ni(b)的分子結(jié)構(gòu)圖Fig.1 Molecular structures of the complexes 1R-Fe,1R-Ni,1S-Fe,1S-Ni(a)and 2R-Fe,2R-Ni,2S-Fe,2S-Ni(b)

1.2 紫外光譜滴定

在雙光束紫外分光光度計(jì)中，于參比池和樣品池中均加入3 mL Tris-HCl緩沖溶液 (5 mmol·L-1，50 mmol·L-1NaCl，pH=7.2)，并掃基線。 待基線穩(wěn)定后用微量注射器向樣品池中加入一定量體積的配合物溶液，使得鐵配合物和鎳配合物的終濃度分別為30 和 48 μmol·L-1，記錄配合物的紫外吸收光譜。 然后每次向兩個(gè)比色皿中分別加入等量的DNA溶液(以扣除樣品池中 DNA 的吸收)，在 1R-Fe、1S-Fe、1RNi、1S-Ni配合物中加入 0～126 μmol·L-1的 DNA，在2R-Fe、2S-Fe、2R-Ni、2S-Ni中不斷加入 0～120 μmol·L-1的DNA。每次加入DNA，混勻等待5 min后，記錄相應(yīng)的紫外光譜。觀察各物質(zhì)紫外光譜圖的變化。

1.3 熒光猝滅光譜滴定

在熒光分光光度計(jì)中，向熒光比色皿中加入3 mL 樣品(含 cDNA=80 μmol·L-1，cEB=4 μmol·L-1)并掃描DNA-EB的熒光譜圖。隨后用微量注射器不斷向DNA-EB溶液中加入配合物溶液，使得配合物在比色皿中的終濃度也隨之不斷增加((1R-Fe、1S-Fe(0～35 μmol·L-1)，1R-Ni、1S-Ni(0～152 μmol·L-1)，2R-Fe、2S-Fe(0～36 μmol·L-1)，2R-Ni、2S-Ni(0～105.6 μmol·L-1))，混勻等待 5 min后，分別掃描540～700 nm范圍內(nèi)的譜圖。熒光激發(fā)波長(zhǎng)設(shè)置在528 nm處，激發(fā)狹縫和發(fā)射狹縫都設(shè)置為5 nm。觀察熒光譜圖變化。

1.4 圓二色譜滴定

在圓二色譜實(shí)驗(yàn)中，向比色皿中加入3 mL Tris-HCl緩沖溶液(5 mmol·L-1，50 mmol·L-1NaCl，pH=7.2)，扣除基線后再在比色皿中加入配合物，使得各配合物的濃度保持在30 μmol·L-1并掃描譜圖。在各個(gè)配合物中不斷加入 0～126 μmol·L-1的 DNA，混勻等待5 min后，掃描相應(yīng)的圓二色譜圖。每個(gè)CD譜圖均扣除DNA的圓二吸收峰，所得到的圓二色譜純粹表達(dá)了在加入DNA后配合物的變化。

2 結(jié)果與討論

2.1 配合物結(jié)構(gòu)表征

利用紅外光譜、核磁共振氫譜、元素分析等手段對(duì) 配 合 物 1R-Fe、1S-Fe、1R-Ni、1S-Ni、2R-Fe、2SFe、2R-Ni、2S-Ni結(jié)構(gòu)進(jìn)行了表征，詳細(xì)表征數(shù)據(jù)見(jiàn)Supporting Information。

圖2 配合物1R-Ni(a)和1S-Ni(b)的晶體結(jié)構(gòu)圖Fig.2 Crystal structures of the complexes 1R-Ni(a)and 1S-Ni(b)

圖3 配合物2R-Fe的晶體結(jié)構(gòu)圖Fig.3 Crystal structure of the complex 2R-Fe

為了直觀說(shuō)明手性席夫堿配合物的結(jié)構(gòu)，我們測(cè)定了 1R-Fe、1R-Ni、1S-Ni以及 2R-Fe 這 4 種配合物的X-射線單晶結(jié)構(gòu)，晶體結(jié)構(gòu)信息和鍵長(zhǎng)鍵角見(jiàn)表S1和S2。4種配合物的晶體結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖2、3及S1，為了簡(jiǎn)明起見(jiàn)，圖中省略了ClO4-陰離子、溶劑乙腈分子以及所有的氫原子。配合物1R-Fe、1R-Ni與1R-Ni、1S-Ni同構(gòu)，結(jié)晶于P213手性空間群，其中1R-Ni、1S-Ni為一對(duì)手性對(duì)映體。如圖2和S1所示，中心金屬離子FeII、NiII與3個(gè)相同二齒配體L1提供的6個(gè)氮原子配位形成的變形MN6八面體配位環(huán)境。1R-Ni，1S-Ni和1R-Fe的M-N平均鍵長(zhǎng)分別為 0.211 7(5)，0.211 8(0)和 0.199 1(5)nm。 3 個(gè)不對(duì)稱配體中的吡啶環(huán)上的氮原子互相垂直，表明此類配體與鐵、鎳配位形成了一種fac構(gòu)型，同時(shí)R型配體誘導(dǎo)配合物形成fac-構(gòu)型，而S型配體誘導(dǎo)配合物形成fac-構(gòu)型。每個(gè)配體上的苯環(huán)與相鄰配體上的吡啶環(huán)相互堆積形成了分子內(nèi)的π-π相互作用，配體的手性通過(guò)配位作用將光學(xué)活性傳遞到了金屬中心，使整個(gè)配合物具有單一的手性構(gòu)型。

三齒手性配體L2與FeII、NiII離子反應(yīng)均形成2∶1的同構(gòu)配合物。以2R-Fe為例來(lái)說(shuō)明它們的結(jié)構(gòu)。如圖3所示，2R-Fe結(jié)晶于P212121手性空間群，分子內(nèi)的2個(gè)配體以十字交叉的方式與中心FeII配位，形成FeN6扭曲八面體結(jié)構(gòu)。Fe-N平均鍵長(zhǎng)分別為0.197 3(8)nm，與典型的低自旋態(tài)的鍵長(zhǎng)一致[25]。其中一個(gè)L2配體中的2個(gè)苯環(huán)與分子中另一個(gè)L2配體中的吡啶環(huán)發(fā)生π-π堆積作用。而另一配體上的其中1個(gè)苯環(huán)與相鄰配體上的吡啶環(huán)相互堆積形成了分子內(nèi)的π-π相互作用。這些分子內(nèi)的堆積作用使得2R-Fe結(jié)構(gòu)更加緊湊，從而穩(wěn)定了整個(gè)分子。

2.2 紫外滴定光譜分析

在與DNA作用的研究中，紫外-可見(jiàn)光譜是最有用的檢測(cè)手段[26]，當(dāng)配合物與DNA發(fā)生作用時(shí)，配合物的紫外光譜會(huì)表現(xiàn)出紅移及減色，且紅移及減色的強(qiáng)度與配合物-DNA的作用強(qiáng)度相關(guān)。4對(duì)配合物中含有的芳香環(huán)以及金屬中心與配體之間的電子躍遷能夠在紫外可見(jiàn)區(qū)域形成強(qiáng)烈的電子吸收譜帶。在無(wú)DNA與有DNA存在時(shí)2R-Fe(30 μmol·L-1)、2S-Fe(30 μmol·L-1)、2R-Ni(48 μmol·L-1)、2S-Ni(48 μmol·L-1)的紫外光譜如圖 4 所示，隨著每次加入等量的 DNA(0～120 μmol·L-1)，配合物在 205 nm左右的吸光度均出現(xiàn)明顯的下降，各配合物的紫外譜圖中的減色率及紅移見(jiàn)表1，配合物2R-Fe、2S-Fe和2R-Ni、2S-Ni均出現(xiàn)較為明顯的紅移及減色現(xiàn)象，且含鐵金屬中心的配合物的紅移程度強(qiáng)于相應(yīng)的鎳配合物。 而1R-Fe、1S-Fe和1R-Ni、1S-Ni也出現(xiàn)減色但未出現(xiàn)明顯的紅移現(xiàn)象(圖S2-S3)，初步說(shuō)明4對(duì)手性配合物與DNA均能有效的作用，且8個(gè)物質(zhì)與DNA的結(jié)合能力存在著差異。利用紫外光譜數(shù)據(jù)，可以用以下公式計(jì)算各物質(zhì)與DNA的結(jié)合常數(shù)Kb[27]：

配合物均能與DNA發(fā)生不同強(qiáng)度的結(jié)合，結(jié)合穩(wěn)定常數(shù)從 4.41×103L·mol-1到 1.88×104L·mol-1。這4對(duì)手性配合物的DNA結(jié)合常數(shù)與經(jīng)典溝面結(jié)合試劑 DAPI的 DNA 結(jié)合常數(shù)(8.90×103L·mol-1)相當(dāng)[28]。比較4對(duì)配合物的結(jié)合常數(shù)可知，不同手性的配合物與DNA的作用表現(xiàn)出差異，S型配體形成的配合物與DNA作用的強(qiáng)度比R型配體形成的配合物強(qiáng)。這可能是由于S型配體形成的配合物相對(duì)于R型配體形成的配合物與右手螺旋的DNA溝面構(gòu)型更加匹配，能夠更加深入的結(jié)合在DNA的溝面處，且較好的卡在DNA的溝槽中而不容易發(fā)生偏移。S型配體形成的配合物具有相對(duì)較大的DNA結(jié)合能力，這與文獻(xiàn)報(bào)道的結(jié)果相吻合[15h][29]。從表1中結(jié)合常數(shù)也表明金屬中心為鐵的配合物表現(xiàn)出比相應(yīng)的鎳配合物更強(qiáng)的DNA作用力，不同金屬中心影響配合物與DNA的作用強(qiáng)度[30]。除此之外，含三齒配體的配合物與DNA作用的強(qiáng)度比相應(yīng)含二齒配體的配合物強(qiáng)，這可能是由于含三齒配體的配合物與DNA作用時(shí)能形成二聚體結(jié)合在DNA的溝面處而增強(qiáng)了結(jié)合作用力[31]。另外也可能是由于含三齒配體的配合物的結(jié)構(gòu)更加緊湊容易進(jìn)入DNA的溝槽，而含二齒配體的配合物中的苯環(huán)較為向外延伸，在與DNA發(fā)生溝面結(jié)合的時(shí)候有更大的位阻。

表1 4對(duì)手性配合物與DNA相互作用的紫外滴定光譜數(shù)據(jù)Tab.1 Data for UV-Vis titration of the four pairs of chiral complexes binding to DNA

2.3 熒光猝滅實(shí)驗(yàn)分析

EB是一種具有平面芳環(huán)結(jié)構(gòu)的小分子，與DNA作用時(shí)插入DNA小溝處的堿基對(duì)中而增強(qiáng)了熒光強(qiáng)度，廣泛應(yīng)用于光譜探針[32]。當(dāng)EB從DNA的雙螺旋結(jié)構(gòu)中游離出來(lái)時(shí)，熒光會(huì)顯著降低。因此，利用熒光猝滅實(shí)驗(yàn)以進(jìn)一步研究配合物與DNA之間 的 相 互 作 用 。 DNA-EB(cDNA=80 μmol·L-1，cEB=4 μmol·L-1)體系在存在 2R-Fe、2S-Fe(0～36 μmol·L-1)以及 2R-Ni、2S-Ni(0～105.6 μmol·L-1)時(shí)的熒光光譜如圖5所示，其余3對(duì)手性配合物的熒光光譜見(jiàn)圖S4和S5，當(dāng)配合物與DNA發(fā)生作用時(shí)，DNA-EB體系在600 nm附近的熒光強(qiáng)度逐漸降低，這可能是由于配合物與DNA發(fā)生溝面結(jié)合，從而配合物與EB對(duì)DNA競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合，配合物對(duì)DNA的電中和作用使得結(jié)合配合物部分的DNA的結(jié)構(gòu)發(fā)生松散和蜷曲，從而使得原本插入在堿基對(duì)之間的EB游離于水溶液中，這一過(guò)程影響了EB的結(jié)合穩(wěn)定常數(shù)[33]。隨著加入配合物的增多，與DNA結(jié)合的EB逐漸減少，熒光強(qiáng)度也隨之不斷降低。比較8個(gè)配合物的熒光譜圖變化可知，當(dāng)體系的熒光強(qiáng)度下降到50%左右時(shí)，所需的配合物濃度不同，2R-Fe、2S-Fe的所需量比其他幾種配合物都要小(28 μmol·L-1)。在EB和DNA的濃度比為0.05時(shí)可根據(jù)Stern-Volmer方程來(lái)計(jì)算出各個(gè)配合物的Stern-Volmer常數(shù)K值[13]。

圖5 在DNA-EB不斷加入配合物2R-Fe、2S-Fe、2R-Ni、2S-Ni后的熒光光譜圖Fig.5 Emission spectra of DNA-EB with increasing concentration of 2R-Fe,2S-Fe,2R-Ni,2S-Ni

表2 4對(duì)手性配合物與DNA相互作用的熒光猝滅光譜數(shù)據(jù)Table 2 Data for the fluorescence quenching titration of the four pairs of chiral complexes binding to DNA

其中，式中I0和I分別表示未加配合物和加入配合物后體系的熒光強(qiáng)度，r=ccomplex/cDNA。根據(jù)此公式得到的Stern-Volmer常數(shù)K見(jiàn)表2，K值越大的配合物，光譜的減色效應(yīng)越明顯，達(dá)到50%的減色率時(shí)所需要的配合物量越少，其與DNA的結(jié)合能力越強(qiáng)。為了進(jìn)一步證明配合物與DNA的結(jié)合性能及其差異，可以通過(guò)公式KEBcEB=Kappccomplex計(jì)算得到配合物與DNA鍵合的表觀結(jié)合常數(shù)，直觀看出配合物與DNA的作用強(qiáng)度，式中Kapp是配合物與DNA結(jié)合的表觀結(jié)合常數(shù)，KEB是EB與DNA的結(jié)合常數(shù)，本實(shí)驗(yàn)中 KEB=1.3×106L·mol-1[34]。 ccomplex是熒光強(qiáng)度降至原來(lái)的 50%時(shí)配合物的濃度，cEB=4 μmol·L-1。 計(jì)算各物質(zhì)的結(jié)合常數(shù)如表2所示，從表中所列各個(gè)配合物的Kapp值可知，當(dāng)與DNA結(jié)合的EB分子有一半被配合物擠出DNA螺旋結(jié)構(gòu)時(shí)，配合物2RFe、2S-Fe具有較大的表觀結(jié)合常數(shù)分別為1.63×105、1.86×105L·mol-1。由 Stern-Volmer常數(shù)及表觀結(jié)合常數(shù)可知：(1)不同構(gòu)型的配合物對(duì)CT-DNA識(shí)別表現(xiàn)出差異性，S型配體形成的配合物的結(jié)合能力優(yōu)于相應(yīng)R型配體形成的配合物；(2)相同配體的配合物中，不同金屬中心的配合物也具有差異，金屬中心為鐵的配合物表現(xiàn)出比相應(yīng)的鎳配合物更強(qiáng)的DNA作用力；(3)對(duì)比相同金屬中心的配合物可以看出，含配體L2的配合物與DNA的結(jié)合強(qiáng)度大于相應(yīng)含配體L1的配合物。所得結(jié)果與紫外光譜滴定得到的結(jié)論較為吻合。

圖6 配合物隨DNA濃度增加的圓二色譜圖Fig.6 CD spectral profiles of complexes with increasing DNA concentration

2.4 圓二色譜滴定分析

由于圓二色譜對(duì)于左右圓偏振光的吸收不同，CD光譜對(duì)溶液中的不對(duì)稱結(jié)構(gòu)非常敏感。手性被測(cè)物質(zhì)結(jié)構(gòu)受到干擾時(shí)能夠在其圓二信號(hào)中表現(xiàn)出來(lái)，變化越明顯說(shuō)明其結(jié)構(gòu)受到的干擾越強(qiáng)。如圖6所 示 ，1R-Fe 和 1S-Fe，1R-Ni、1S-Ni，2R-Fe、2S-Fe，2R-Ni、2S-Ni(30 μmol·L-1)的圓二色譜峰均互為鏡面關(guān)系，表明它們互為對(duì)映異構(gòu)體。隨著DNA溶液的不斷加入(0～126 μmol·L-1)，各個(gè)配合物的圓二色譜峰均表現(xiàn)出不同程度的變化。由所得到的色譜數(shù)據(jù)計(jì)算物質(zhì)在最大出峰位置的減色率可知：1R-Fe和1S-Fe在310 nm處的減色率分別為9.41%、13.1%，1R-Ni和1S-Ni的減色率分別為8.19%、9.55%；2RNi、2S-Ni的減色率分別為 21.94%、34.18%；2R-Fe和2S-Fe在相同波長(zhǎng)的減色率分別為15.82%，44.91%。而比較這2對(duì)異構(gòu)體的減色率表明不同手性的配合物與DNA的作用強(qiáng)度存在差異，S型異構(gòu)體形成的配合物比相應(yīng)R型異構(gòu)體形成的配合物與DNA有更強(qiáng)的結(jié)合能力。除此之外，含鐵金屬中心的配合物與DNA的作用強(qiáng)度比相應(yīng)的含鎳金屬中心的配合物的大。此外，與熒光和紫外的檢測(cè)結(jié)果一致的是含配體L2的配合物比相應(yīng)含配體L1的配合物具有更大的CD信號(hào)的變化，進(jìn)一步表明這兩類配合物在DNA結(jié)合能力上存在的差異性。

3 結(jié) 論

本文合成了2種手性席夫堿配體及其單核手性Fe（Ⅱ）、Ni（Ⅱ）配合物，并對(duì)它們的結(jié)構(gòu)進(jìn)行了表征。通過(guò)系列光譜手段研究配合物與DNA的結(jié)果表明，所有配合物均能與DNA發(fā)生不同程度的結(jié)合，且可能是通過(guò)靜電作用與DNA發(fā)生溝面結(jié)合。比較各對(duì)手性物質(zhì)的光譜實(shí)驗(yàn)結(jié)果可知，具有鐵金屬中心的配合物的DNA鍵合能力強(qiáng)于比相應(yīng)的鎳配合物強(qiáng)；含三齒配體L2的配合物與DNA的作用比相應(yīng)的含二齒配體L1的配合物更強(qiáng)；此外，不同手性的配合物與CT-DNA的作用強(qiáng)度也表現(xiàn)出可識(shí)別的差異性，S型配體形成的配合物相對(duì)于R型配體形成的配合物表現(xiàn)出更強(qiáng)的DNA結(jié)合能力。

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