青蒿素及其衍生物抗腫瘤作用研究進(jìn)展

周潔蕓，朱 焰

上海市計(jì)劃生育科學(xué)研究所生殖藥理組國(guó)家衛(wèi)生與計(jì)劃生育委員會(huì)計(jì)劃生育藥具重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 上海生殖健康藥具工程技術(shù)研究中心，上海 200032

惡性腫瘤是嚴(yán)重威脅人類健康的常見(jiàn)病和多發(fā)病。根據(jù)世界衛(wèi)生組織報(bào)告，全世界每年有1000 萬(wàn)新增癌癥病例，因腫瘤而死亡者達(dá)700 多萬(wàn)人，到2020 年，全世界癌癥發(fā)病率將是現(xiàn)在的兩倍。目前對(duì)惡性腫瘤的藥物治療以化學(xué)合成藥物為主，但其開(kāi)發(fā)費(fèi)用昂貴、毒副作用大，病人常難以承受。近年來(lái)，植物來(lái)源的藥物引起人們關(guān)注，它們不僅具有獨(dú)特的生理活性，較好的療效和較低的毒性，更為化學(xué)合成，化學(xué)修飾提供了新穎獨(dú)特的化學(xué)結(jié)構(gòu)。

青蒿素(artemisinin)又名黃蒿素，是從菊科植物黃花蒿(Artemisia annua L.)中提取分離得到的一種具有過(guò)氧橋結(jié)構(gòu)的倍半萜內(nèi)酯類化合物［1］。常見(jiàn)青蒿素衍生物(圖1)如二氫青蒿素(dihydroartemisinin)、青蒿琥酯(artesunate)、蒿甲醚(artemether)，均是治療瘧疾的有效單體，目前已成為治療瘧疾的一線藥物［1，2］。隨著對(duì)青蒿素及其衍生物藥理作用研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)其還具有抗腫瘤活性方面的巨大價(jià)值。近年來(lái)，一些結(jié)構(gòu)新穎的新型青蒿素衍生物被合成，它們多具有更高的抗腫瘤活性并逐漸引起人們的關(guān)注。本文就青蒿素衍生物最新合成狀況、抗腫瘤作用的基礎(chǔ)與臨床研究予以綜述。

1 新型青蒿素衍生物的合成狀況

1973 年，我國(guó)科學(xué)家屠呦呦為主首創(chuàng)的第一個(gè)青蒿素衍生物——二氫青蒿素成功問(wèn)世，隨后研究發(fā)現(xiàn)，在保留過(guò)氧的條件下，內(nèi)酯環(huán)的羰基還原成羥基可以增效，再在羥基上引進(jìn)乙酰基，抗瘧活性可進(jìn)一步提高，提示在保留過(guò)氧基團(tuán)的情況下，修飾部分結(jié)構(gòu)可提高生物活性，這為青蒿素衍生物的創(chuàng)制提供了新思路。目前，對(duì)青蒿素的結(jié)構(gòu)改造都是在保留過(guò)氧基團(tuán)的基礎(chǔ)上進(jìn)行的，主要集中在9 位、10位，其中，以10 位的修飾最為常見(jiàn)。這些青蒿素衍生物主要分為:酯類、醚類、肽類、二聚體及多聚體等。任彥榮［3］將溴代乙酰化糖與二氫青蒿素醚在四丁基硫酸氫銨催化下合成了5 種糖基化青蒿素衍生物3a～3e(圖1)，這些衍生物具有水溶性具有水溶性高，毒性低的優(yōu)點(diǎn)。蒿甲醚、蒿乙醚存在半衰期短、生物利用度差、毒副作用較高的缺點(diǎn)，但青蒿素10 位取代基以碳原子代氧原子，可增強(qiáng)水解穩(wěn)定性，并可延長(zhǎng)半衰期并降低毒副作用。O'Neill PM［4］合成了一系列10 位碳取代含氟青蒿素衍生物(圖2)，這些化合物除具有以上優(yōu)點(diǎn)外，還顯示出很好的抗瘧活性。另外，增加過(guò)氧橋結(jié)構(gòu)的數(shù)量能增強(qiáng)其抗瘧和抗腫瘤活性，Wang SS［5］合成了6 種青蒿素二聚體衍生物6a～6f(圖3)，其中6h 的抗腫瘤活性比青蒿琥酯高出600 倍。

圖1 糖基化青蒿素衍生物3a～3eFig.1 Glycosylated Artemisinin Derivatives

圖2 含氟青蒿素衍生物Fig.2 Fluorinated Artemisinin Derivatives

圖3 青蒿素二聚體衍生物6a～6fFig.3 Artemisinin Dimmer Derivatives 6a～6f

2 青蒿素衍生物抗腫瘤生物活性研究現(xiàn)狀

2.1 體外研究

國(guó)內(nèi)外大量研究表明，新型青蒿素衍生物對(duì)體外培養(yǎng)的多種腫瘤細(xì)胞均具有較強(qiáng)的抑制作用。這些新型青蒿素衍生物與常見(jiàn)的青蒿素衍生物相比，抗腫瘤活性大大增強(qiáng)，有些甚至優(yōu)于目前常用的化療藥物。Galal AM 等［6］合成了12 種雙氫青蒿素縮醛二聚體6～17(圖4)，并由美國(guó)國(guó)立癌癥研究所(National Cancer Institute，NCI)對(duì)60 種人腫瘤細(xì)胞株進(jìn)行體外抗腫瘤活性測(cè)定，顯示對(duì)白血病、非小細(xì)胞肺癌、結(jié)腸癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、黑素瘤、卵巢癌、腎癌、前列腺癌、乳腺癌敏感，細(xì)胞生長(zhǎng)半數(shù)抑制濃度(GI50)在0.019～8.7 μM 范圍內(nèi)。Goswami A［7］以10 位脫氧青蒿素醛為先導(dǎo)化合物，通過(guò)Baylis–Hillman 反應(yīng)合成了7 種青蒿素衍生物6、7a、7b、8、9a、9b、10(圖5)，在50 μM 濃度下，化合物10 對(duì)結(jié)腸癌(colo-205)生長(zhǎng)抑制率(GI)達(dá)100%，對(duì)非小細(xì)胞肺癌(A-549)GI 達(dá)85%;化合物7b 對(duì)前列腺癌(PC-3)GI 達(dá)78%;化合物9a、9b 對(duì)前列腺癌(PC-3)GI 達(dá)71%，抗腫瘤活性高于紫杉醇、阿霉素等抗腫瘤藥物。Blazquez AG［8］在雙氫青蒿素結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上對(duì)C10 位進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，合成了8 種新型青蒿素衍生物AD1～AD8(圖6)，并對(duì)其進(jìn)行體外抗腫瘤和抗病毒實(shí)驗(yàn)，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)AD5 不但具有毒性較低的優(yōu)點(diǎn)，而且對(duì)肝癌細(xì)胞(HepG2、SK-HEP-1)和結(jié)腸癌細(xì)胞(LS174T)有很強(qiáng)的抑制增殖的作用，IC50在1～5 μM 范圍內(nèi)。另有5 種衍生物(AD1＞AD2 ＞AD7 ＞AD3 ＞AD8)能抑制BVDV 病毒RNA 釋放;AD1 和AD4 在無(wú)毒性濃度下能抑制HBV 病毒DNA 釋放。

圖4 青蒿素縮醛二聚體6～17Fig.4 Artemisinin Acetal Dimer Derivatives 6-17

圖5 青蒿素衍生物6、7a、7b、8、9a、9b、10Fig.5 Artemisinin Derivatives 6、7a、7b、8、9a、9b、10

圖6 青蒿素衍生物AD1～AD8Fig.6 Artemisinin Derivatives AD1-AD8

2.2 體內(nèi)研究

目前針對(duì)動(dòng)物體內(nèi)試驗(yàn)多集中于某些常見(jiàn)的青蒿素衍生物，如二氫青蒿素、青蒿琥酯等。人們發(fā)現(xiàn)，這些衍生物不但在動(dòng)物體內(nèi)具有較好的抗腫瘤活性，效果與化療藥物相當(dāng)，而且動(dòng)物對(duì)其耐受性高于化療藥物［9］。青蒿素衍生物還能增強(qiáng)化療藥物的療效，且對(duì)某些耐藥株的增效效果更強(qiáng)［10］。一些新型青蒿素衍生物在體外研究的基礎(chǔ)上，動(dòng)物體內(nèi)研究也逐步開(kāi)展起來(lái)。Galal AM［6］根據(jù)體外研究結(jié)果，選擇了四種新型青蒿素二聚體12、14、15、16(圖4)，由美國(guó)NCI 對(duì)12 種人腫瘤細(xì)胞株進(jìn)行動(dòng)物體內(nèi)抗腫瘤活性評(píng)價(jià)，通過(guò)中空纖維測(cè)定法(hollow fiber assay)初步評(píng)價(jià)其藥效，結(jié)果顯示化合物14 的抗腫瘤活性最強(qiáng)，療效同紫杉醇相當(dāng)，且化合物12、14、16 對(duì)白血病動(dòng)物移植瘤模型的最大相對(duì)腫瘤增值率T/C%均低于40%。李英［11］最新合成的一種新型青蒿素二聚體SM1052(圖7)，以10 mg/ kg，每周腹腔注射給予3 次，用于治療子宮內(nèi)膜癌(RL95-2)移植瘤裸鼠，連續(xù)給藥4 周后，抑瘤率達(dá)63.5%。Ren YR［12］通過(guò)糖基化作用合成出一種青蒿素糖苷，發(fā)現(xiàn)這種新型衍生物對(duì)宮頸癌U14 裸鼠移植瘤有較好的抑制作用，且抑瘤效果呈現(xiàn)出時(shí)間-劑量依賴效應(yīng)。

圖7 青蒿素二聚體衍生物SM1052Fig.7 Artemisinin Dimmer Derivatives SM1052

2.3 臨床研究現(xiàn)狀

青蒿素及其衍生物進(jìn)入生物體內(nèi)，具有吸收快、分布廣、排泄快的特點(diǎn)。目前在臨床上主要應(yīng)用于惡性瘧、多藥抗性瘧、腦性瘧的治療。近年來(lái)在大量實(shí)驗(yàn)室研究基礎(chǔ)上已經(jīng)初步開(kāi)展了一些常見(jiàn)青蒿素衍生物抗腫瘤的臨床應(yīng)用研究。新型青蒿素衍生物由于還需進(jìn)一步進(jìn)行動(dòng)物體內(nèi)藥效及安全性評(píng)估研究，目前臨床報(bào)道鮮見(jiàn)。Singh NP［13］最先報(bào)道青蒿琥酯治療1 例Ⅱ期喉鱗狀上皮癌病人，治療前15 d每天肌內(nèi)注射60 mg 青蒿琥酯，并在第1 d 口服硫酸亞鐵150 mg 和葉酸0.5 mg，其后每天口服青蒿琥酯片50 mg，治療2 周后吞咽困難和發(fā)音障礙明顯減輕，頸部淋巴結(jié)節(jié)減小，2個(gè)月后腫瘤體積縮小70%。隨后，他又報(bào)道用蒿甲醚治療1 例垂體大腺瘤患者，每日1 次口服蒿甲醚40 mg，治療12個(gè)月后，腫瘤密度明顯降低(由治療前72～77 HU 降至51～59 HU)，患者視覺(jué)、聽(tīng)覺(jué)、行動(dòng)明顯改善［14］。Berger TG［15］以青蒿琥酯輔助標(biāo)準(zhǔn)化療法治療1 例Ⅳ黑色素瘤患者，在應(yīng)用達(dá)卡巴嗪(Dacarbazine)聯(lián)合青蒿琥酯后，脾臟和肺部轉(zhuǎn)移灶逐漸消退，治療生存期長(zhǎng)達(dá)47個(gè)月，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)Ⅳ期黑色素瘤患者2～5個(gè)月的中位生存期。在國(guó)內(nèi)，一項(xiàng)對(duì)120 例中晚期非小細(xì)胞肺癌的隨機(jī)對(duì)照研究顯示［16］:青蒿琥酯(120 mg，靜注，1 次/天，第1～8 d)聯(lián)合NP 化療方案治療至少2個(gè)周期后的1 年生存率比單純NP 化療方案提高13%，同時(shí)聯(lián)合化療組可顯著提高患者疾病控制率并延長(zhǎng)疾病進(jìn)展時(shí)間。胡莉文［17］用青蒿鱉甲湯煎劑聯(lián)合常規(guī)化療方案(VDP 或VDLP)治療11 例急性B 淋巴細(xì)胞白血病，治療4 周后，患者骨髓細(xì)胞CD34、幼稚細(xì)胞表達(dá)率及CD22、CD19 表達(dá)顯著下降，且降幅較常規(guī)化療組更明顯。張妮［18］最新研究也發(fā)現(xiàn)青蒿鱉甲湯聯(lián)合抗腫瘤藥和唑來(lái)膦酸治療30 例肺癌骨轉(zhuǎn)移患者可明顯緩解疼痛，提高活動(dòng)能力，改善生活質(zhì)量，減輕放化療等治療引起的不良反應(yīng)。青蒿素衍生物雖然在臨床抗腫瘤治療上已初見(jiàn)療效，但是仍缺乏新藥臨床藥理評(píng)價(jià)，今后還有待進(jìn)一步進(jìn)行Ⅰ～Ⅳ期臨床試驗(yàn)研究，為青蒿素類抗腫瘤藥物上市做前期準(zhǔn)備。

3 青蒿素衍生物抗腫瘤機(jī)理研究進(jìn)展

近年來(lái)對(duì)青蒿素類化合物抗腫瘤機(jī)制的研究眾多，但其確切的作用機(jī)制仍未知。目前研究表明，其抗腫瘤機(jī)制主要包括氧化損傷、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞周期阻滯、引發(fā)細(xì)胞凋、抑制新生血管生成、抑制細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移、阻斷細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路等多個(gè)方面。

3.1 氧化損傷反應(yīng)

青蒿素是一種帶過(guò)氧基團(tuán)的新型倍半萜內(nèi)酯類化合物，“過(guò)氧基團(tuán)”是其發(fā)揮抗瘧作用的有效部位。青蒿素及其衍生物能在二價(jià)鐵離子存在下誘導(dǎo)青蒿素過(guò)氧鍵斷裂，產(chǎn)生大量活性氧簇(reactive oxygen species，ROS)和以青蒿素碳原子為中心的自由基，這些自由基引起細(xì)胞氧化性損傷，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡［19］。Moore JC［20］最先報(bào)道了口服聯(lián)合應(yīng)用二氫青蒿素和硫酸亞鐵，能顯著抑制大鼠移植性纖維肉瘤的生長(zhǎng)，而單用二氫青蒿素的抑制效果不明顯。Lu JJ 等［21］發(fā)現(xiàn)去鐵敏預(yù)處理人白血病細(xì)胞(HL-60)6 h，可有效拮抗二氫青蒿素引起的細(xì)胞凋亡。惡性腫瘤細(xì)胞對(duì)鐵的需求量比正常細(xì)胞大得多，細(xì)胞對(duì)鐵的吸收與細(xì)胞表面轉(zhuǎn)鐵蛋白受體(TfR)有關(guān)，增殖旺盛的腫瘤細(xì)胞通過(guò)高表達(dá)TfR 獲得大量鐵用于自身增殖。利用轉(zhuǎn)鐵蛋白(Tf)和TfR 特異性結(jié)合原理，Xie WL［22］制備出一種新的青蒿素衍生物與Tf 偶聯(lián)的靶向藥物DBAH-Tf，并用MTT 分析DBAH-Tf 對(duì)人乳腺癌細(xì)胞(MCF-7)和正常乳腺細(xì)胞的殺傷作用，結(jié)果表明DBAH-Tf 對(duì)MCF-7 的殺傷作用是正常乳腺細(xì)胞的286 倍，具有很好的靶向作用。

3.2 誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞周期阻滯、細(xì)胞凋亡

細(xì)胞周期調(diào)控異常與細(xì)胞癌變密切相關(guān)，有學(xué)者提出腫瘤是一類細(xì)胞周期疾病(cell cycle disease)。誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯是抑制腫瘤細(xì)胞增殖的重要機(jī)制。大量研究表明［23-26］，青蒿素能引起乳腺癌、皮膚癌A431、前列腺癌、胰腺癌(BxPC-3、PANC-1)細(xì)胞停滯于G0/G1期。Jiang Z［24］指出，這種調(diào)節(jié)機(jī)制是通過(guò)下調(diào)細(xì)胞周期蛋白A1、B、D1和蛋白激酶Cdk2、4、6，上調(diào)周期阻滯蛋白p21、p27 的表達(dá)，從而使細(xì)胞阻滯在G0/G1期。另外，NF-kappaB 失活導(dǎo)致下游蛋白如細(xì)胞周期蛋白D1和c-MYC 的減少也可能是其主要機(jī)制［26］。青蒿素也能誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生G2/M 期阻滯。如青蒿琥酯能下調(diào)細(xì)胞周期蛋白B1的mRNA 表達(dá)，使肺癌細(xì)胞A549 引起G2/M 期細(xì)胞阻滯［27］。二氫青蒿素對(duì)肝癌細(xì)胞的體內(nèi)和動(dòng)物體外抑制實(shí)驗(yàn)表明，周期阻滯蛋白p21 表達(dá)增多、細(xì)胞周期蛋白B 和CDC25C 磷酸酶表達(dá)下降，使細(xì)胞發(fā)生G2/M 期阻滯抑制細(xì)胞增殖［28］。青蒿素能引起腫瘤細(xì)胞不同時(shí)期的細(xì)胞周期阻滯，這種差異可能與細(xì)胞來(lái)源、給藥劑量的不同有關(guān)，但青蒿素能誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞周期阻滯已被多數(shù)學(xué)者認(rèn)同，使人們對(duì)細(xì)胞增殖及其與癌癥的關(guān)系有了更深刻的理解。

誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡是大多數(shù)抗腫瘤藥物共同機(jī)制之一，是抑制細(xì)胞增殖的另一重要機(jī)制。研究表明，青蒿素類化合物可誘導(dǎo)多種不同來(lái)源的腫瘤細(xì)胞凋亡。Mao ZG［29］用青蒿琥酯作用于大鼠垂體腺瘤GH3 細(xì)胞，用DNA 熒光染料對(duì)細(xì)胞染色，可觀察到凋亡小體，且凋亡率呈時(shí)間依賴效應(yīng)。Zhang CZ［28］經(jīng)體外試驗(yàn)證實(shí)二氫青蒿素能誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞(HepG2、PLC/PRF/5、Hep3B)凋亡，通過(guò)線粒體膜去極化，從而釋放細(xì)胞色素C、激活caspase3、caspase9，并導(dǎo)致DNA 斷裂。另外，p53 和Bcl-2 家族蛋白也參與了誘導(dǎo)凋亡的過(guò)程。青蒿琥酯能通過(guò)Bak 介導(dǎo)caspase 非依賴性途徑誘導(dǎo)人肺癌細(xì)胞(ASTC-a-1、A549)的凋亡［30］。He Q［31］報(bào)道了二氫青蒿素可激活死亡受體DR5 和線粒體介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡通路，并可增強(qiáng)死亡配體TRAIL/Apo-2L 對(duì)前列腺癌細(xì)胞的殺傷作用。青蒿素類化合物誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡是多環(huán)節(jié)、多途徑的，它們之間的相互作用關(guān)系，確切作用的靶點(diǎn)，目前還不是很清楚，有待進(jìn)一步研究。

3.3 抑制腫瘤新生血管生成

腫瘤的生長(zhǎng)與轉(zhuǎn)移依賴血管生成，建立豐富的血液循環(huán)，以供應(yīng)腫瘤組織異常旺盛的生化代謝以及瘤細(xì)胞的繁殖與轉(zhuǎn)移。因此，抑制血管生成能有效地抑制腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，抗血管生成療法成為了治療腫瘤的新策略。Cheng R［32］等通過(guò)堿燒傷法建立大鼠角膜血管生成模型，在給予青蒿琥酯治療11 天后發(fā)現(xiàn)能顯著抑制角膜新生血管的生成，并指出可能通過(guò)誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡發(fā)揮作用。青蒿素類化合物也具有抗腫瘤新生血管生成的作用［10，33］。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)是最強(qiáng)的促腫瘤血管生成因子，在人類多種腫瘤細(xì)胞中呈現(xiàn)高表達(dá)。VEGF 作為最重要的血管生長(zhǎng)因子之一，成為近年來(lái)的研究熱點(diǎn)。二氫青蒿素能呈濃度-時(shí)間依賴性抑制人神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞U87 增殖，同時(shí)還可抑制U87 遷移、管腔形成和VEGF mRNA 表達(dá)［33］。二氫青蒿素還可抑制VEGF 受體KDR/flk-1 mRNA 和蛋白表達(dá)水平［34］。TNF-α 和組織缺氧能激活VEGF mRNA 表達(dá)并促進(jìn)VEGF 的合成。青蒿琥酯能抑制Akt 磷酸化，通過(guò)抑制激活PI3-K/Akt 從而抑制由TNF-α 和組織缺氧引起的缺氧誘導(dǎo)因子(HIF-1α)和VEGF 高表達(dá)［35］。

3.4 抑制腫瘤細(xì)胞侵襲、轉(zhuǎn)移等

侵襲(invasion)、轉(zhuǎn)移(metastasis)是惡性腫瘤最本質(zhì)的特性，因此，有效控制侵襲和轉(zhuǎn)移時(shí)治療腫瘤的有效途徑之一。Tan WF 證明［36］，青蒿素能顯著抑制腫瘤細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移。劃痕實(shí)驗(yàn)表明青蒿素能顯著抑制肝癌細(xì)胞(HepG2、SMMC-7721)遷移進(jìn)入受傷裸露區(qū)的數(shù)量。重組基底膜侵襲實(shí)驗(yàn)亦顯示青蒿素顯著抑制HepG2、SMMC-7721 的遷移。青蒿素通過(guò)抑制金屬基質(zhì)蛋白酶MMP2、誘導(dǎo)金屬基質(zhì)蛋白酶組織抑制劑TIMP2 蛋白表達(dá)、激活E-鈣連接素發(fā)揮作用。多藥耐藥(multidrug resistance，MDR)是一種在許多惡性腫瘤中都有高表達(dá)的現(xiàn)象，在臨床化療中是難以克服的問(wèn)題。Michaelis M［37］指出青蒿琥酯能有效抑制耐藥神經(jīng)母細(xì)胞瘤的生長(zhǎng)。Reiter C［38］最新合成了一種新的青蒿素衍生物，在體外用于P-糖蛋白高表達(dá)的人白血病細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)這種衍生物可逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的多藥耐藥性，且不存在交叉耐藥現(xiàn)象。另外，有研究報(bào)道青蒿琥酯還具有放射增敏作用［39］，目前其作用機(jī)制還不是很清楚，有待進(jìn)一步研究。

3.5 阻斷腫瘤細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

腫瘤發(fā)生與發(fā)展是一個(gè)多因素、多基因參與，經(jīng)多個(gè)階段才最終形成的，及其復(fù)雜的生物學(xué)現(xiàn)象。信號(hào)傳導(dǎo)的異常能夠引起細(xì)胞過(guò)度增殖、浸潤(rùn)與轉(zhuǎn)移、血管形成以及凋亡的抑制。最新研究成果表明，二氫青蒿素在濃度為3 μM 時(shí)，能顯著抑制橫紋肌肉瘤細(xì)胞(Rh30、RD)的增殖，其作用機(jī)制主要是通過(guò)阻斷mTORC1 介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路途徑抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，是一個(gè)新型mTORC1 抑制劑［40］。Thanaketpaisarn O［41］指出，青蒿琥酯能增強(qiáng)TRAIL誘導(dǎo)的人子宮頸癌細(xì)胞(Hela)凋亡，其作用機(jī)制可能與抑制NF-kB 和PI3K/Akt 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路途徑相關(guān)。信號(hào)傳導(dǎo)藥物具有選擇性強(qiáng)、不良反應(yīng)小等優(yōu)點(diǎn)，尤其對(duì)晚期或轉(zhuǎn)移癌可能具有獨(dú)特的療效，正成為極具吸引力的研究熱點(diǎn)。隨著青蒿素類化合物對(duì)腫瘤細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路研究的不斷深入，將其研制成新型信號(hào)傳導(dǎo)抑制劑也是一個(gè)非常值得開(kāi)發(fā)的領(lǐng)域。

4 青蒿素及其衍生物的毒性和不良反應(yīng)

經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期、大規(guī)模臨床臨床應(yīng)用，青蒿素被認(rèn)為是低毒安全的藥物［42，43］。自1991～1995 年在泰國(guó)進(jìn)行的一項(xiàng)研究顯示，對(duì)3662 名患有惡性瘧疾受試者口服給予青蒿琥酯或蒿甲醚12 mg/kg，連續(xù)服用超過(guò)7 天后，未發(fā)現(xiàn)任何與藥物相關(guān)的毒副作用［43］。2001 年報(bào)道的兩例口服青蒿琥酯出現(xiàn)嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)的病例，是迄今最嚴(yán)重的毒副作用的報(bào)道［44］。在動(dòng)物試驗(yàn)中，長(zhǎng)期并大劑量使用青蒿素及其衍生物具有神經(jīng)毒性。Akinlolu AA［45］對(duì)20 只成年Wistar 大鼠肌內(nèi)注射25 mg/kg 蒿甲醚，連續(xù)7 d后，腦干斜方體損傷密度明顯增多，動(dòng)物平衡和協(xié)調(diào)能力差。White TE 指出，妊娠第10～14 d 是大鼠器官發(fā)生敏感期，此期間每天口服給予青蒿琥酯30 mg/kg 至妊娠第21 d，有明顯的胚胎毒性，能導(dǎo)致心血管和骨骼發(fā)育畸形［46］。目前雖然在臨床上沒(méi)有致畸的報(bào)道，WHO 建議在妊娠前3個(gè)月的孕婦避免使用青蒿素類藥物。Efferth T［47］認(rèn)為，由于至今缺乏針對(duì)青蒿素罕見(jiàn)的，但可能存在顯著毒性的臨床大規(guī)模監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)，所以還不能最終確定青蒿素類藥物的安全性。另外，肌內(nèi)注射油制劑由于釋放緩慢，藥物暴露時(shí)間長(zhǎng)，毒性更大。口服給藥消除迅速，血藥濃度維持時(shí)間短，所以更安全。

青蒿素類藥物抗腫瘤譜廣，在體內(nèi)、外對(duì)多種腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)均具有明顯抑制作用，一些新型青蒿素衍生物治療效果甚至優(yōu)于目前常用的化療藥物;對(duì)部分多藥耐藥株亦具有殺傷作用，聯(lián)合化療時(shí)能使藥效協(xié)同增強(qiáng)，同時(shí)還具有放療增敏作用;并且其毒副作用小、成本較低，預(yù)示其極可能成為具有臨床應(yīng)用價(jià)值的抗癌新藥。隨著對(duì)腫瘤細(xì)胞惡性變化過(guò)程中新靶點(diǎn)和調(diào)控關(guān)鍵點(diǎn)的深入發(fā)現(xiàn)，開(kāi)發(fā)具有靶向性青蒿素類藥物將成為今后的研究熱點(diǎn)。對(duì)青蒿素類藥物抗腫瘤分子機(jī)制研究的不斷深入，由于該類化合物存在一定的神經(jīng)和胚胎毒性，通過(guò)結(jié)構(gòu)修飾或劑型改變開(kāi)發(fā)具有靶向性青蒿素類藥物以期獲得更好療效和更低毒性，也應(yīng)是未來(lái)努力的方向。此外，還應(yīng)加強(qiáng)青蒿素類藥物臨床前安全性評(píng)價(jià)以及抗腫瘤臨床研究，進(jìn)一步明確青蒿素類藥物抗腫瘤性質(zhì)及不良反應(yīng)，確定最佳給藥方案、劑量。我們期待青蒿素類藥物能為惡性腫瘤的治療帶來(lái)新的曙光，造福于人類。

1 Miller LH，Su X.Artemisinin:discovery from the Chinese herbal garden.Cell，2011，146:855-858.

2 Amin NC，et al.Determination of artemether and lumefantrine in anti-malarial fixed-dose combination tablets by microemulsion electrokinetic chromatography with short-end injection procedure.Malar J，2013，12:202.

3 Ren YR (任彥榮).Synthesis of the Glycosylated Artemisinin Derivatives.Chinese J Synth Chem (合成化學(xué))，2012，04:504-507.

4 O'Neill PM，et al.Novel，potent，semisynthetic antimalarial carba analogues of the first-generation 1，2，4-trioxane artemether.J Med Chem，1999，42:5487-5493.

5 Wang SS，Sasaki T.Synthesis of artemisinin dimers using the Ugi reaction and their in vitro efficacy on breast cancer cells.Bioorg Med Chem Lett，2013，23:4424-4427.

6 Galal AM，et al.Synthesis and evaluation of dihydroartemisinin and dihydroartemisitene acetal dimers showing anticancer and antiprotozoal activity.Bioorg Med Chem，2009，17:741-751.

7 Goswami A，et al.Synthesis of a novel series of highly functionalized Baylis-Hillman adducts of artemisinin with potent anticancer activity.Tetrahedron Lett，2013，54:4221-4224.

8 Blazquez AG，et al.Novel artemisinin derivatives with potential usefulness against liver/colon cancer and viral hepatitis.Bioorg Med Chem，2013，21:4432-4441.

9 Xu Q，et al.Artesunate inhibits growth and induces apoptosis in human osteosarcoma HOS cell line in vitro and in vivo.J Zhejiang Univ Sci B，2011，12:247-255.

10 Zhang JL，et al.DHA regulates angiogenesis and improves the efficiency of CDDP for the treatment of lung carcinoma.Microvasc Res，2013，87:14-24.

11 Li Y (李英)，et al.Artemisinin dimmer nitrogen atoms，their preparation and use ZL，201110034154.9，2013-7-24.

12 Ren YR，Chen GP.Synthesis and Study of Antitumor Activity of Artimisinin Glucoside.Lett Drug Des Discov，2012，9:749-754.

13 Singh NP，Verma KB.Case report of a laryngeal squamous cell carcinoma treated with artesunate.Arch Oncol，2002，10:279-280.

14 Singh NP，Panwar VK.Case report of a pituitary macroadenoma treated with artemether.Integr Cancer Ther，2006，5:391-394.

15 Berger TG，et al.Artesunate in the treatment of metastatic uveal melanoma--first experiences.Oncol Rep，2005，14:1599-1603.

16 Zhang ZY，et al.Artesunate combined with vinorelbine plus cisplatin in treatment of advanced non-small cell lung cancer:a randomized controlled trial.Zhong Xi Yi Jie He Xue Bao，2008，6:134-138.

17 Hu LW (胡莉文)，et al.Effect of Therapy of Nourishing Yin and Expelling Pathogens on CD Antigen Expression in Bone Marrow of Acute Type B Lymphocytic Leukemia Patients at Remission Stage.J Guangzhou Univ Tradit Chin Mde(廣州中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào))，2011，04:366-368.

18 Zhang N (張妮)，et al.Qinghao Biejia Decoction in the treatment of lung cancer with bone metastasis.Modern Journal of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine(現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志)，2013，18:2019-2020.

19 Mercer AE，et al.Evidence for the involvement of carboncentered radicals in the induction of apoptotic cell death by artemisinin compounds.J Biol Chem，2007，282:9372-9382.

20 Moore JC，et al.Oral administration of dihydroartemisinin and ferrous sulfate retarded implanted fibrosarcoma growth in the rat.Cancer Lett，1995，98:83-87.

21 Lu JJ，et al.Dihydroartemisinin induces apoptosis in HL-60 leukemia cells dependent of iron and p38 mitogen-activated protein kinase activation but independent of reactive oxygen species.Cancer Biol Ther，2008，7:1017-1023.

22 Xie WL，et al.Visual characterization of targeted effect of holo-transferrin-tagged dihydroartemisinin on human breast cancer cells.Chinese Sci Bull，2010，55:2390-2395.

23 Mao H，et al.Involvement of the mitochondrial pathway and Bim/Bcl-2 balance in dihydroartemisinin-induced apoptosis in human breast cancer in vitro.Int J Mol Med，2013，31:213-218.

24 Jiang Z，et al.Artesunate induces G0/G1 cell cycle arrest and iron-mediated mitochondrial apoptosis in A431 human epidermoid carcinoma cells.Anticancer Drugs，2012，23:606-613.

25 Morrissey C，et al.Effect of artemisinin derivatives on apoptosis and cell cycle in prostate cancer cells.Anticancer Drugs，2010，21:423-432.

26 Wang SJ，et al.Dihydroartemisinin inactivates NF-kappaB and potentiates the anti-tumor effect of gemcitabine on pancreatic cancer both in vitro and in vivo.Cancer Lett，2010，293:99-108.

27 Zhao Y，et al.Artesunate enhances radiosensitivity of human non-small cell lung cancer A549 cells via increasing NO production to induce cell cycle arrest at G2/M phase.Int Immunopharmacol，2011，11:2039-2046.

28 Zhang CZ，et al.Dihydroartemisinin exhibits antitumor activity toward hepatocellular carcinoma in vitro and in vivo.Biochem Pharmacol，2012，83:1278-1289.

29 Mao ZG，et al.Artesunate inhibits cell proliferation and decreases growth hormone synthesis and secretion in GH3 cells.Mol Biol Rep，2012，39:6227-6234.

30 Zhou C，et al.Artesunate induces apoptosis via a Bak-mediated caspase-independent intrinsic pathway in human lung adenocarcinoma cells.J Cell Physiol，2012，227:3778-3786.

31 He Q，et al.Dihydroartemisinin upregulates death receptor 5 expression and cooperates with TRAIL to induce apoptosis in human prostate cancer cells.Cancer Biol Ther，2010，9:819-824.

32 Cheng R，et al.The artemisinin derivative artesunate inhibits corneal neovascularization by inducing ROS-dependent apoptosis in vascular endothelial cells.Invest Ophthalmol Vis Sci，2013，54:3400-3409.

33 Chen XR，et al.Dihydroartemisinin suppresses cell proliferation，invasion，and angiogenesis in human glioma U87 cells.Afr J Pharm Pharmaco，2012，6:2433-2440.

34 Zhou HJ，et al.Dihydroartemisinin improves the efficiency of chemotherapeutics in lung carcinomas in vivo and inhibits murine Lewis lung carcinoma cell line growth in vitro.Cancer Chemother Pharmacol，2010，66:21-29.

35 He Y，et al.The anti-malaria agent artesunate inhibits expression of vascular endothelial growth factor and hypoxia-inducible factor-1 alpha in human rheumatoid arthritis fibroblastlike synoviocyte.Rheumatol Int，2011，31:53-60.

36 Tan WF，et al.Artemisinin inhibits in vitro and in vivo invasion and metastasis of human hepatocellular carcinoma cells.Phytomedicine，2011，18:158-162.

37 Michaelis M，et al.Anti-cancer effects of artesunate in a panel of chemoresistant neuroblastoma cell lines.Biochem Pharmacol，2010，79:130-136.

38 Reiter C，et al.New artesunic acid homodimers:Potent reversal agents of multidrug resistance in leukemia cells.Bioorg Med Chem，2012，20:5637-5641.

39 Reichert S，et al.A radiosensitizing effect of artesunate in glioblastoma cells is associated with a diminished expression of the inhibitor of apoptosis protein survivin.Radiother Oncol，2012，103:394-401.

40 Odaka Y，et al.Dihydroartemisinin inhibits the mammalian target of rapamycin-mediated signaling pathways in tumor cells.Carcinogenesis，2014，35:192-200.

41 Thanaketpaisarn O，et al.Artesunate enhances TRAIL-induced apoptosis in human cervical carcinoma cells through inhibition of the NF-κB and PI3K/Akt signaling pathways.Int J Oncol，2011，39:279-285.

42 Ogbonna A，Uneke CJ.Artemisinin-based combination therapy for uncomplicated malaria in sub-Saharan Africa:the efficacy，safety，resistance and policy implementation since Abuja 2000.Trans R Soc Trop Med Hyg，2008，102:621-627.

43 Price R，et al.Adverse effects in patients with acute falciparum malaria treated with artemisinin derivatives.Am J Trop Med Hyg，1999，60:547-555.

44 Leonardi E，et al.Severe allergic reactions to oral artesunate:a report of two cases.Trans R Soc Trop Med Hyg，2001，95:182-183.

45 Akinlolu AA，Shokunbi MT.Neurotoxic effects of 25mg/kg/bodyweight of artemether on the histology of the trapezoid nuclei and behavioural functions in adult male Wistar rats.Acta Histochem，2010，112:193-198.

46 White TE，Clark RL.Sensitive periods for developmental toxicity of orally administered artesunate in the rat.Birth Defects Res B Dev Reprod Toxicol，2008，83:407-417.

47 Efferth T，Kaina B.Toxicity of the antimalarial artemisinin and its dervatives.Crit Rev Toxicol，2010，40:405-421.