山橙屬植物化學成分與抗腫瘤活性研究進展

田善鳴，王 曉，方 磊，3*

1山東中醫(yī)藥大學 藥學院，濟南 250355;2 山東省科學院中藥過程控制研究中心，山東省分析測試中心，濟南 250014;3天然藥物活性物質與功能國家重點實驗室，中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院藥物研究所，北京 100050

山橙屬為夾竹桃科植物，全世界約有53 種，分布于亞洲熱帶地區(qū)至大洋洲，我國有11 種，產自西南、華南及臺灣等省區(qū)［1］。目前國內外對該屬植物的研究還不是全面，自1965 年以來，有研究報道的僅有薄葉山橙［2］、思茅山橙［3-5］、山橙［6］、尖山橙［7-9］、龍州山橙［10，11］、腋花山橙［12］、川山橙［13，14］和景東山橙［15］。該屬植物含有結構新穎的吲哚型生物堿［16，17］，對腫瘤細胞具有顯著的細胞毒活性，近年來受到人們廣泛的關注，本文對近40 多年來國內外對山橙屬植物的研究進展以及藥理活性等內容進行了較系統(tǒng)的歸納總結，以期為該屬植物的進一步研究提供參考。

1 化學成分

山橙屬植物發(fā)現(xiàn)的化學成分主要有生物堿，以及少量三萜、甾體、木脂素等化合物。

1.1 生物堿

生物堿類是山橙屬植物最主要的化學成分，主要為吲哚生物堿，此外還有少量的喹啉生物堿。其中的吲哚生物堿又主要分為單萜吲哚生物堿和雙吲哚生物堿，因其對腫瘤細胞具有顯著的細胞毒活性，近年來受到研究者的廣泛關注。Liu 等［23］從Melodinus suaveolens 中分離得到9個生物堿為:melodinine M (1)、melodinine N (2)、melodinine O (3)、melodinine P (4)、melodinine Q (5)、melodinine R (6)、melodinine S (7)、melodinine T (8)、melodinine U(9)。Feng 等［16，17，24，25］從M.tenuicaudatus 中分離得到4個雙吲哚生物堿為:melodinine H (10)、melodinine I (11)、melodinine J (12)、melodinine K (13)和10個吲哚生物堿為:melotenine A (14)、melodinine A (15)、melodinine B (16)、melodinine C(17)、melodinine D (18)、melodinine E (19)、melodinine F (20)、melodinine G (21)、melohenine A(22)、melohenine B (23)。He 等［11］從M.morsei 中分離得到1個吲哚生物堿為:melomorsine (24)。Baassou 等［27］從M.celastioides 中分離得到1個吲哚生物堿為:melonine (25)。Mehri 等［18，22］從M.scandens 的葉中分離得到 2個生物堿為:9-hydroxyepimeloscine (26)、scandomelonine (27)。Zhou 等［26］從M.henryi 的葉中分離得到1個生物堿為:14-O-ethyl-substituted (3α，14α，16α)-2，7-secoeburnamine (28)。Cai 等［19，20］從M.yunnanensis 的枝葉中分離得到15個單萜吲哚生物堿為:meloyine(29)、19S-methoxytubotaiwine N4-oxide (30)、16，19-epoxy-△14-vincanol (31)、14b-hydroxymeloyunine(32)、meloyunine (33)、△14-vincamenine N4-oxide(34)、16β，21β-epoxy-vinca-dine (35)、14β，15β-20Squebrachamine (36)、3-oxo-voaphylline (37)、2α，7αdihydroxy-dihydrovoaphylline (38)、meloyunine A(39)、meloyunine B (40)、meloyunine C (41)、14，15-dehydromelohenine B (42)，△14-vincamenine(43)。Yan 等［13］從M.hemsleyanus 的根部分離得到一個雙吲哚生物堿為，demethylteuicausine (44)。Zhang 等［21］從M.henryi 的根部分離得到2個生物堿為:henrycinol A (45)、henrycinol B (46)。Zhou等［2］從M.tenuicaudatus 的莖皮部分分離得到2個新的生物堿為:10-hydroxyscandine (47)、tenuicausine (48)。Zeches 等［28］從M.guillaununu的莖皮中分離得到6個生物堿為:14，15-seco-3-oxokopsmal (49)、11-methoxy-△14-vmcamenme (50)、3-oxo-hydroxykopsmme (51)、ll-methoxyd-△14-vmcanol (52)、guillaumnume (53)、19-β-hydroxyvenalstomne (54)。Ye 等［6］從M.suaveolens 的主干部中分離得到1個吲哚生物堿為:suaveolenine (55);Guo等［15］從M.hemsleyanus 的主干部分中分離得到5個吲哚生物堿為:11-hydroxyvincadifformine (56)、14，15-epoxyscandine (57)、19-epimeloscandonine (58)、16β-hydroxy-19R-vindolinine (59)、16β-hydroxy-19Svindolinine (60)。He 等［10］從M.morsei 的主干部分分離得到2個生物堿為:15α-hydroxy-14，15-dihydrovindolinine (61)、15α-hydroxy-14，15-dihydro-16-epi-vindolinine (62)。

圖1 山橙屬植物中的生物堿類化合物Fig.1 Alkaloids isolated from Melodinus species

圖2 山橙屬植物中的三萜類化合物Fig.2 Triterpenoids isolated from Melodinus species

1.2 三萜

Zhang 等［29］從川山橙枝葉中分離得到齊墩果酸(63)、熊果酸(64)、白樺脂醇(65)。目前該屬植物分離得到的三萜類成分主要為齊墩果烷型、烏蘇烷型、羽扇豆烷型五環(huán)三萜。

1.3 木脂素

Zhang 等［29］從川山橙枝葉中分離得到松脂醇(66)、丁香脂素(67)、8-羥基-松脂素(68)。主要為二苯基四氫呋喃并四氫呋喃衍生物，由松脂醇或芥子醇結構單元構成。

圖3 山橙屬植物中的木脂素類化合物Fig.3 Lignans isolated from Melodinus species

1.4 其他成分

除上述類型的化合物外，山橙屬中還含有其它類型化學成分。Zhang 等［29］從川山橙枝葉中分離得到6-羥基吲哚(69)、馬錢素(70)、對苯二甲酸二丁酯(71)、β-谷甾醇(72)。

圖4 山橙屬植物中的其他化合物Fig.4 Other compounds isolated from Melodinus species

2 抗腫瘤作用研究

山橙屬植物在民間常用于治療小兒疝氣、腹痛、小兒疳疾、消化不良、睪丸炎、小兒腦膜炎、骨折和風濕性心臟病等［1］。關于山橙屬植物化學成分的藥理活性的報道主要集中在抗腫瘤活性上［30，31］。山橙抗腫瘤活性成分及其作用機制的研究已成為山橙屬植物研究的重要方面，從目前的研究來看，吲哚生物堿類是其主要的活性成分，其又分為單萜吲哚生物堿類和雙吲哚生物堿類。

據(jù)目前研究發(fā)現(xiàn)，山橙屬植物抗腫瘤作用的活性成分主要為單萜吲哚生物堿，Xiang-Hai Cai等［19，20］通過對Melodinus yunnanensis 研究發(fā)現(xiàn)其中的meloyine 表現(xiàn)出對HL-60 人類白血病細胞，SMMC-7721 肝癌細胞，A-549 肺癌細胞，MCF-7 乳腺癌細胞較強的細胞抑制作用(IC50值分別為4.77、7.85、8.67、7.85 μg/mL)。meloyunine A 表現(xiàn)出對MCF-7 乳腺癌細胞，SMMC-7721 肝癌細胞，HL-60人類白血病細胞，SW-480 結腸癌細胞和A-549 肺癌細胞有殺滅抑制作用(IC50值分別為14.24、19.08、15.48、13.29、40.0 μg/mL)。Ya-Ping Liu 等［23］報道M.suaveolens 中的melodinine R(IC50值分別為0.7、3.3、3.9、1.8、1.6 μg/mL)，11-methoxytabersonine(0.5、1.1、1.0、0.2、2.4 μg/mL)，3α-acetonyltabersonine(0.2、0.3、0.6、0.4、0.5 μg/mL)，表現(xiàn)出對人類髓系白血病細胞HL-60，肝細胞SMMC-7721，肺癌細胞A-549，乳腺癌細胞MCF-7 具有顯著的細胞毒活性。Tao Feng 等［16，25］通過研究發(fā)現(xiàn)M.henryi中的vallesiachotamine 體現(xiàn)了對肝癌SMMC-7721，人類髓系白血病細胞株HL-60，胰腺癌PANC-1 和肺癌A-549 細胞較強的細胞毒活性(IC50值分別為2.0、16.8、26.0、24.7 μg/mL)。M.tenuicaudatus 中的melotenine A 對SK-BR-3 乳腺癌，肝癌SMMC-7721，HL-60 白血病，胰腺癌PANC-1 和A-549 肺癌等細胞具有較強的細胞抑制活性(IC50值分別為2.8、5.2、0.9、3.6、10.7 μg/mL)。Hua Zhou 等［26］研究發(fā)現(xiàn)M.henryi 中的14-O-ethyl-substituted (3α，14α，16α)-2，7-secoeburnamine 表現(xiàn)出對WT 細胞適度的細胞毒活性。以上單萜吲哚生物堿對多種腫瘤細胞株均顯示了比陽性藥物順鉑(cisplatin)更高的細胞毒活性。這些新穎結構活性化合物的發(fā)現(xiàn)，豐富了單萜吲哚生物堿的結構類型，也為研究抗腫瘤藥物的設計、合成提供了依據(jù)。

雙吲哚生物堿類的抗腫瘤作用亦有報道，Tao Feng 等［24］通過對M.Tenuicaudatus 研究發(fā)現(xiàn)其中的4 種新骨架雙吲哚生物堿melodinines H(IC50值分別為1.1、3.2、4.8、2.9、1.4 μg/mL)，melodinines J(3.0、8.5、9.1、10.0、14.8 μg/mL)，melodinines K(0.1、3.0、5.0、2.7、5.7 μg/mL)，11-methoxytabersonine(0.2、13.1、12.8、2.1、12.7 μg/mL)，表現(xiàn)出對乳腺癌MCF-7，肝癌SMMC-7721，人類髓系白血病HL-60，結腸癌SW480 和肺癌A-549 細胞具有很明顯的細胞毒活性。

3 結語

山橙屬植物是我國寶貴的藥用植物，具有多種類型的化學成分和廣泛的藥理作用。從化學成分來看，生物堿類化合物在該屬植物中占很大一部分比例，從藥理作用來看，生物堿類化合物為該屬植物中發(fā)揮藥理作用的主要成分，因此，其生物堿類成分是該屬植物下一步研究的重點，有必要對山橙屬植物的生物堿類成分進行更加系統(tǒng)的化學、藥理研究，為開發(fā)利用本屬藥用植物資源打下基礎。

1 China Flora Editorial Board of CAS(中國科學院中國植物志編委會).Flora of China(中國植物志).Beijing:Publishing House.2004.Vol.63.

2 Zhou YL，et al.Study on the alkaloids of Melodinus tenuicaudatus.Planta Med，1988，54:315-317.

3 Li CM(李朝明)，et al.A novel indoline alkaloid from leaves of Melodinus henryi.Acta Botan Yunnanica(云南植物研究)，1992，14:32，66.

4 Li CM(李朝明)，et al.Chemical constituents of Melodinus henryi.Chin Tradit Herb Drugs(中草藥)，1987，18(2):4-5.

5 Li CM(李朝明)，et al.Indole alkaloid of Melodinus henryi.Acta Botan Sin(植物學報)，1989，31:792-797.

6 Ye JH，Zhou YL，et al.Alkaloids from Melodinus suaveolens.Phytochemistry，1991，30:3168-3170.

7 Zhou CJ(周長江)，et al.Alkaloids in Melodinus fusiformis.Chin Tradit Pat Med(中成藥)，2012，34:85-89.

8 He X(何曉)，et al.Research for alkaloid of Melodinus fusiformis.Acta Chim Sin(化學學報)，1992，50:96-101.

9 Wang DW(王玎瑋)，et al.Chemical constituents in twigs and leaves of Melodinus fusiformis.Chin Tradit Herb Drugs(中草藥)，2012，43:653-657.

10 He YL，et al.The alkaloids of Melodinus morsei.Phytochemistry，1994，37:1055-1057.

11 He YL，et al.Melomorsine，A new dimeric indole alkaloids from Melodinus morsei.J Nat Prod，1994，57:411-414.

12 He YL(何亞利)，et al.Chemical constituents of Melodinus morsei.Chin Tradit Herb Drugs(中草藥)，1993，24:623-625.

13 Yan KX(顏克序)，et al.Demethyltenuicausine，a new bisindole alkaloid from Melodinus hemsleyanus.Acta Pharm Sin(藥學學報)，1998，33:597-599.

14 Yan KX(顏克序)，F(xiàn)eng XZ(馮孝章).Studies on the chemical constituents of Melodinus hemsleyanus.Chin Tradit Herb Drugs(中草藥)，1998，29:793-795.

15 Guo LW，Zhou YL.Alkaloids from Melodinus hemsleyanus.Phytochemistry，1993，34:563-566.

16 Feng T，et al.Melotenine A，a cytotoxic monoterpenoid indole alkaloid from Melodinus tenuicaudatus.Organic Lett，2010，12:968-971.

17 Feng T，et al.Melohenines A and B，Two unprecedented alkaloids from Melodinus henryi.Organic Lett，2009，11:4834-4837.

18 Mehri H，et al.An alkaloid from leaves of Melodinus scandens.Phytochemistry，1995，40:1005-1006.

19 Cai XH，et al.Alkaloids from Melodinus yunnanensis.Phytochemistry，2012，83:116-124.

20 Cai XH，et al.Novel indole and quinoline alkaloids from Melodinus yunnanensis.Nat Prod Bioprospect，2011，1:25-28.

21 Zhang YW，et al.Henrycinols A and B，two novel indole alkaloids isolated from Melodinus henryi.Helv Chim Acta，2003，86:415-418.

22 Mehri H，Plat M.The structure of scandomelidine，bisindole alkaloid from Melodinus scandens.J Nat Prod，1992，55:241-244.

23 Liu YP，et al.Melodinines M-U，cytotoxic alkaloids from Melodinus suaveolens.J Nat Prod，2012，75:220-224.

24 Feng T，et al.Cytotoxic indole alkaloids from Melodinus tenuicaudatus.J Nat Prod，2010，73:1075-1079.

25 Feng T，et al.Melodinines A-G，monoterpenoid indole alkaloids from Melodinus henryi.J Nat Prod，2010，73:22-26.

26 Zhou H，et al.A novel alkaloid from Melodinus henryi.Helv Chim Acta，2010，93:2030-2032.

27 Baassou S，et al.＜+＞ Melonine and NB-Oxy melonine，a new indoline skeleton.Tetrahedron Lett，1983，24:761-762.

28 Zeches M，et al.Alkaloid of Melodinus guillauminii.Phytochemistry，1984，23:171-174.

29 Zhang J(張建)，et al.Chemical constituents from twigs and leaves of Melodinus hemsleyanus.China J Chin Mat Med(中國中藥雜志)，2013，38:1548-1551.

30 Li CM(李朝明)，et al.Quinolinic Melodinus alkaloids from stem bark Melodinus khasianus.Acta Botanica Yunnanica(云南植物研究)，1994，16:315-317.

31 Yan KX(顏克序).Study on Melodinus chemical constituents of two species.Beijing:Chinese Peking Union Medical College(中國協(xié)和醫(yī)科大學)，PhD.1997