尿毒癥患者血液透析前后免疫功能的變化及意義

龔英峰 袁寶軍 李順利 杜勇 裴榮光

(1.河北聯合大學基礎醫學院，063000；2.開灤總醫院檢驗科，063000；3.唐山市灤縣人民醫院，063700)

尿毒癥患者血液透析前后免疫功能的變化及意義

龔英峰1袁寶軍2李順利3杜勇3裴榮光3

(1.河北聯合大學基礎醫學院，063000；2.開灤總醫院檢驗科，063000；3.唐山市灤縣人民醫院，063700)

尿毒癥及維持性血液透析患者機體均存在免疫功能紊亂，長期透析患者由于機體免疫功能異常而導致的各種并發癥嚴重影響患者的生存質量。本文對尿毒癥及維持性血液透析患者的免疫功能改變情況作一綜述。

尿毒癥；血液透析；體液免疫；細胞免疫；T細胞亞群

目前，慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)已經成為全球范圍內威脅健康的一個重要公共衛生問題，由慢性腎臟病進展為尿毒癥并需要進行腎臟替代治療的患者也在快速增長。尿毒癥是各種慢性腎臟疾病發展的最終階段，對機體的多個系統均可造成不良影響[1]。血液透析(hemodialysis，HD)是目前終末期腎病的有效治療方法。隨著透析技術的發展，慢性腎衰竭(chronic renal failure，CRF)患者的存活率明顯提高，但各種感染的發生率并未降低，且逐漸成為嚴重影響患者生存、威脅患者生命的重要并發癥之一[2]，究其原因主要與患者存在不同程度的免疫功能缺陷有關。免疫功能障礙及由此而引發的各種感染并發癥是影響長期透析患者生存率和致殘率的主要因素之一[3]。

1 慢性腎衰竭患者存在免疫功能異常

隨著對腎臟疾病認識程度的不斷深入，目前人們認為多數腎臟疾病為免疫介導疾病[4]，慢性腎臟病患者1～5期都存在免疫功能的異常，表現為機體免疫活性增強和抑制共存，其形成機制復雜，至今尚未完全明確[5]。免疫反應主要分兩類：體液免疫和細胞免疫，而慢性腎衰竭患者的體液免疫及細胞免疫功能均存在異常，既往體液免疫在腎臟疾病中的作用研究得較多，而近來細胞免疫在腎臟疾病中的作用也得到了更加充分地認識[6]。體液免疫和細胞免疫介導的腎臟損傷可能是腎臟疾病的始發因素，隨后機體反應所引發的次級事件，如補體激活、炎癥細胞浸潤和腎臟固有細胞活化釋放炎癥介質等進一步加重腎臟損傷或持續作用于腎臟，引起腎臟炎癥或纖維化并出現臨床癥狀[4]。

1.1 體液免疫異常 在慢性腎衰竭的病人，往往存在免疫功能低下。患者常死于感染所致的呼吸循環衰竭，所以，有必要了解腎功能衰竭患者機體免疫球蛋白、補體的變化，以及在規律血液透析后的變化。B淋巴細胞的激活是機體免疫應答的重要組成部分。尿毒癥患者B淋巴細胞數目減少，B細胞產生免疫球蛋白的能力降低，故機體在受到抗原刺激后生成抗體的反應低下。有研究表明透析6個月患者血漿IgG和IgM分別為(11.5±0.9)g/L和(1.4±0.1)g/L，透析12個月后血漿IgG和IgM分別降至(8.1±0.8)g/L和(0.8±0.2)g/L，說明血透可能損傷B細胞生成免疫球蛋白的能力[3]。有研究證實慢性腎衰竭患者淋巴細胞分泌IgG及IgA的能力明顯低于正常人[7]。但國內亦有部分學者認為尿毒癥患者透析后IgG水平與正常對照無明顯差異，表示血透對尿毒癥患者體液免疫功能有所改善。所以透析患者機體體液免疫功能的改變可能受多重因素影響。另外，在補體的三種激活途徑中C3是唯一都參與的共同成分[8]，這也可能就是尿毒癥患者補體C3明顯降低的主要原因，而補體C3的降低可能就是尿毒癥患者體液免疫功能低下的主要原因[9]。

1.2 細胞免疫異常 目前，眾多研究表明細胞因子(cytokine，CK)作為細胞間信號傳遞分子，在介導和調節慢性炎癥中起著重要作用。在腎臟病變中，除疾病狀態下浸潤的白細胞外，腎臟的固有細胞(腎小球系膜細胞、上皮細胞、內皮細胞)也可產生細胞因子，同時腎組織細胞又是細胞因子生物學作用的靶細胞，使腎小球病理變化加劇，從而引起腎小球組織結構和功能異常。白細胞介素-2(IL-2)是具有多種免疫增強活性的細胞因子，它既是前炎癥因子又是免疫調節因子，在細胞免疫調節中起著重要的作用。有研究表明，由于慢性腎炎患者T淋巴細胞減少導致其體內的IL-2濃度顯著低于正常人群[9]。但是，還有學者認為腎病患者IL-2水平高于正常[10-11]。可見，由于IL-2具有廣泛而強大的免疫調節功能，因此IL-2產生異常和反應異常，在腎炎發病過程中可表現出各種復雜甚至矛盾的結果。另外，還有學者認為IL-6作為一種自分泌因子，與腎小球腎炎的病理變化有關，潘曉東等的研究證明尿毒癥患者IL-6及IL-1的水平較正常人高[12]。大量研究結果表明尿毒癥患者體內各種細胞因子紊亂，使機體處于高細胞因子血癥狀態，包括抗炎因子和致炎因子[13-14]水平均升高。尿毒癥患者機體細胞因子水平的增高一方面是由于其腎臟清除能力降低而造成的細胞因子蓄積[15]，另一方面還可能與尿毒癥毒素、氧化應激、容量負荷過重以及合并癥有關。由此可見，尿毒癥患者的免疫、代謝功能紊亂與其體內的高細胞因子有關，所以我們有必要對腎病患者體內的細胞因子水平進一步進行研究，以期對疾病的診治、減少并發癥、提高患者機體免疫功能提供些許幫助。

外周血T細胞亞群是細胞免疫中重要的細胞群，是反映機體細胞免疫狀態的較好指標[16]。T淋巴細胞在體內執行特異細胞免疫和免疫調節功能，機體正常的免疫應答與輔助性(Th)和抑制性(Ts)T細胞的相互制約作用和平衡是分不開的。CD4+細胞與CD8+細胞分別代表這兩類主要的T細胞亞群，CD4+細胞主要是Th細胞，Th細胞受抗原刺激后分化為Th1和Th2兩種類型。Th1細胞主要分泌IL-2、IFN-γ、IL-12等細胞因子，促進細胞介導的免疫應答；Th2細胞主要分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-10等細胞因子，參與抗體介導的免疫應答[17]。CD8+細胞激活和抑制嚴格依賴CD4+細胞。CD8+細胞主要包括CTL、Ts細胞，Ts細胞通過釋放分泌可溶性介質下調體液免疫和細胞免疫。兩者的平衡是維持免疫系統內環境穩定的一個中心環節。尿毒癥患者淋巴細胞免疫功能降低，可能由于其體內免疫抑制因子、尿毒癥毒素影響以及營養不良和維生素缺乏導致淋巴細胞轉化功能下降所引起的，這些因素致使T細胞總數和CD4+降低及CD8+升高，最終造成T細胞免疫功能紊亂[18]。

2 血液透析對患者免疫功能的影響

血液透析可以清除患者體內的有毒物質，在尿毒癥患者中的應用價值較高[19]。目前，國內外關于血液透析對尿毒癥患者免疫功能影響的研究很多，但血液透析對機體免疫功能影響的機制還不是完全清楚。理論上，尿毒癥患者機體免疫功能通過血液透析排出體內有毒物質后能夠恢復，但以往大多研究表明，血液透析僅能部分改善患者的免疫功能[20]。有研究認為，血液透析并不能清除體內產生的細胞因子，反而使某些細胞因子增高[21]，影響機體免疫功能。關于透析對T細胞亞群改變，于樹平等[22]認為透析患者CD4+、CD8+細胞同步降低，使得CD4+/CD8+比值保持正常，對于透析超過10年的患者，CD4+/CD8+比值降低，隨著透析病程的延長患者的免疫功能逐漸下降。有研究證實維持性血液透析可導致CD4+細胞增殖減少[23]，CD3+、CD4+、CD8+細胞百分數明顯降低，CD4+/CD8+比值降低[24]。正常情況下，CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+值在正常范圍內，CD4+、CD8+兩者處于動態平衡及相互反饋調節狀態，CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+值的改變代表機體免疫功能改變[25]。李永新等[26]的研究結果顯示，尿毒癥患者在透析后CD3+、CD3+CD4+、CD3+CD8+T細胞水平得到提高，但不能改善CD4+CD25+T細胞的低下。CD4+CD25+T細胞一般占人外周血CD4+T細胞的1%～10%，是一類具有獨特免疫調節功能的T淋巴細胞亞群[27]。CD4+CD25+T細胞作為一種調節性T細胞在機體免疫系統中發揮著重要的免疫負調節功能，對維持機體免疫功能穩定起著重要的作用，是近幾年免疫學研究的一個熱點[28]，它可抑制性調節CD4+或CD8+T細胞活化與增殖。血液透析使T細胞亞群發生改變，是導致尿毒癥患者免疫功能紊亂的原因之一。

20世紀70年代起，人們相信血液透析對提高尿毒癥患者生存率起著重要的作用。事實上，在那些處于較高溶質清除水平的患者，即使增加透析劑量仍不能進一步降低患者的死亡率[29]。大量資料表明，慢性炎癥在長期透析患者中普遍存在，以增高的C反應蛋白水平、白介素水平等為特征[30]。賈強[31]研究認為，血液透析可使患者體內的炎癥反應增加，旁路補體活化，從而產生過敏毒素并釋放細胞因子，最終導致蛋白質的分解代謝增加而發生營養不良。血液透析主要通過彌散、對流和吸附3種方式清除體內代謝產物，其中以吸附方式清除某些毒素的能力與透析膜的性質有關。正常人體在各種炎性細胞因子、黏附分子、趨化因子等明顯增多時可促進單核細胞和中性粒細胞與血管內皮細胞的黏附，并誘導單核細胞趨化和激活單核細胞釋放各種細胞因子，加重炎癥過程和腎臟損傷[32-33]。尿毒癥透析患者通常因透析膜的生物不相容性，透析液中內毒素等因素導致單核細胞的過度激活。所以選擇生物相容性好、吸附能力強的透析膜可以有效的改善透析患者的炎癥狀態并可減少其并發癥的發生。

3 結語

尿毒癥是慢性腎功能衰竭的終末期，維持性血液透析是目前治療尿毒癥的主要手段之一。血液透析雖然能夠清除患者體內蓄積的部分毒素，有效地治療尿毒癥，但是也可引起患者的免疫功能變化。由于透析對患者免疫功能的影響，以及透析膜的生物相容性對機體的影響可導致透析患者出現許多并發癥，這些并發癥嚴重影響著透析的效果及患者的生存質量。

我們對尿毒癥患者血液透析前后外周血中部分尿毒癥毒素、免疫球蛋白和T淋巴細胞亞群的變化進行分析，旨在對腎臟病和血液透析患者免疫功能紊亂的機制作出研究并為預防尿毒癥血液透析患者并發癥提供一定的理論依據，可能對預測慢性腎臟病進展程度、預后以及臨床醫生為尿毒癥患者進行免疫調節治療都會有些許的幫助。

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1005-619X(2014)04-0310-03

10.13517/j.cnki.ccm.2014.04.010

袁寶軍

2013-12-12)