灰區淋巴瘤的研究進展

馬陽陽，張大良，張 蕾

(鄭州大學第一附屬醫院腫瘤科，河南鄭州450052)

灰區淋巴瘤的研究進展

馬陽陽，張大良，張 蕾

(鄭州大學第一附屬醫院腫瘤科，河南鄭州450052)

淋巴系統惡性腫瘤的分類取決于臨床特點、形態學、免疫表型和分子遺傳學特征。其中一些特征介于2種不同類型淋巴瘤的侵襲性B細胞淋巴瘤分類困難。1998年的霍奇金病及相關疾病專題討論會上，歐美血液病理學專家首次提出了灰區淋巴瘤(gray zone lymphoma，GZL)的概念［1］。2004年WHO首次提出GZL的概念［2］，并定義GZL為腫瘤在形態學、生物學和臨床特點等方面介于經典型霍奇金淋巴瘤(classical Hodgkin lymphoma，CHL)與間變性大細胞非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma，NHL)之間的未明確分類病變。在2008年造血和淋巴組織腫瘤WHO分類中列入2種GZL，分別為:B細胞淋巴瘤，不能明確分類，其特點介于彌漫大B細胞淋巴瘤和經典型霍奇金淋巴瘤之間(B-cell lymphoma，unclassifiable，with features intermediate between diffuse large B-cell lymphoma and classical Hodgkin lymphoma，BCLu-DLBCL/CHL);B細胞淋巴瘤，不能明確分類，其特點介于彌漫大B細胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤之間(B-cell lymphoma，unclassifiable，with features intermediate between diffuse large B-cell lymphoma and Burkitt lymphoma，BCLu-DLBCL/ BL)［3］。對GZL定義的明確可為臨床研究提供指導意義。

1 BCLu-DLBCL/CHL

BCLu-DLBCL/CHL臨床罕見，歐洲國家報道較多，好發于20～40歲男性，臨床上常常以前縱隔較大腫物起病，可累及鎖骨上淋巴結和胸腺［4］。BCLu-DLBCL/CHL侵襲性強，可直接侵犯肺，并播散至肝、脾、骨髓等部位。與CHL和原發縱隔B細胞淋巴瘤(primary mediastinal B-cell lymphoma，PMBL)相比，其臨床過程更具有侵襲性，預后較差，常可致死。

腫瘤細胞形態學上呈多形性，彌漫分布在纖維結締組織間質中，呈片狀、融合性生長。大多數腫瘤細胞較大，類似于陷窩細胞和霍奇金細胞，形態多樣，有的區域極類似于彌漫大B細胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL)，而有的區域更像CHL。背景中有少量或無炎性細胞浸潤，可見散在的嗜酸性粒細胞和淋巴細胞，可有局灶性纖維化。免疫表型顯示腫瘤細胞恒定表達CD45，大多表達CD20、CD30、CD79a和PAX-5、OCT-2、BOB-1等轉錄因子，不同程度的表達CD15、BCL-6，不表達細胞質Ig及ALK，一定比例表達PMBL典型標志MAL［5］，而CD10常陰性。BCLu-DLBCL/CHL形態學及免疫組化特征介于CHL和DLBCL之間，存在2種形式，一種形態學上類似PMBL，但免疫表型提示CD15強陽性及CD20陰性或EBV陽性，另一種組織形態提示CHL，但CD20或其他B細胞免疫表型呈強陽性。

Traverse-Glehen等［4］對GZL的形態學及免疫表型特征進行了回顧性研究。其中共分析了21例GZL、6例復合性淋巴瘤(同時具有明確的CHL和PMBL成分)和9例序貫性淋巴瘤(CHL復發后表現為DLBCL或DLBCL復發后表現為CHL)。結果表明所有患者均表現為縱隔大腫物。在GZL中11例患者形態學提示CHL，但缺乏CHL免疫表型的表達，而且這11例患者CD20表達均呈強陽性。另外10例患者形態學類似于PMBL，但與霍奇金細胞和陷窩細胞相混合，其中3例患者CD20表達陰性，7例表達弱陽性，而且CD15的表達可見于其中7例患者。上述10例GZL中，7例表達MAL。在GZL患者中，相比CHL，B細胞轉錄因子包括PAX5、Oct2和BOB-1的表達與PMBL更加類似。2例序貫性淋巴瘤顯示有IgH基因重排，其中1例首次診斷為PMBL，1例復發后診斷為PMBL。越來越多的證據表明CHL和PMBL 2種成分之間存在克隆相關性。而同一患者發生復合性淋巴瘤或序貫淋巴瘤以及GZL存在過渡性形態和免疫表型均證實CHL和PMBL具有相關性。

Eberle等［6］應用熒光原位免疫雜交技術分析了33例縱隔淋巴瘤患者的遺傳學特征，其中27例為GZL，6例為復合性淋巴瘤或序貫淋巴瘤，分別有33%和55%的患者發生了2p16.1(REL/BCL11A位點)的擴增和9p24.1(JAK2/PD2位點)的變異。另外，發生在16p13.13 9(CIITA位點)的重排和8p24(MYC)的擴增各占27%。上述研究提示，BCLu-DLBCL/CHL在形態學、免疫表型及分子水平上均存在可塑性。

BCLu-DLBCL/CHL預后差，因臨床少見及診斷復雜，目前尚無統一標準治療方案，臨床過程中可參照侵襲性B細胞淋巴瘤的治療［7］。在美國國立衛生研究院，患者按照DLBCL治療，若CD20表達陽性，加用利妥昔單抗。還可以應用R-CHOP方案或輔以放療、MACOP-B、DICE或ABVD方案［8，9］。

2 BCLu-DLBCL/BL

BCLu-DLBCL/BL臨床罕見，侵襲性強，常可致死，好發于成年男性［3］。有文獻［10－16］報道其發病年齡為13個月～93歲，中位年齡為55歲，高峰年齡為41～68歲。臨床表現常常為不明原因的發熱、盜汗、體質量下降、咳嗽、胸痛，肝、脾、縱隔淋巴結腫大，胸腔積液等癥狀和體征。大部分患者病變部位廣泛，常可累及淋巴結外器官，其中胃腸道是最常受累的部位，而且40%的患者骨髓會受累，累及外周血時會出現白血病性貧血癥狀［3，12］。

腫瘤細胞在形態學上呈中等大小或較大，并彌漫性分布，常呈鋪路石樣改變，胞質呈嗜堿性，有空泡，細胞核形態多樣。腫瘤細胞間沒有明顯的纖維結締組織，伴有少量的小淋巴細胞浸潤。腫瘤細胞的凋亡會導致許多吞噬核碎片的巨噬細胞的出現，周圍常有透明間隙，彌漫地分布在腫瘤細胞之間，形成所謂的星空現象。腫瘤細胞具有高增殖活性，核分裂相較多［3，12，17］。大多數腫瘤細胞免疫表型顯示CD10、BCL-6陽性，MUM-1陰性，提示來源于生發中心。并常表達BCL-2。遺傳學上有復雜的核型改變，常同時涉及MYC和BCL-2基因的染色體易位。這種同時具有IGH-BCL2和MYC基因重排的B細胞淋巴瘤，是一種具有高度侵襲性、核型復雜以及具有一系列病理形態學特征的少見腫瘤，被稱為二次打擊淋巴瘤。其預后差，聯合化療效果不佳，中位生存期只有 4.5個月［16，18－19］。在B細胞淋巴瘤和DLBCL/BL鑒別診斷困難時，遺傳學上同時存在MYC和BCL-2基因重排的患者應該被歸類為DLBCL/BL［3］。

Reiner Siebert等［20］從遺傳學角度對介于B細胞淋巴瘤和DLBCL之間的GZL進行分析，闡述了中間型淋巴瘤的不同定義及依據于基因水平的亞分類。其研究的中間型淋巴瘤和2008年新版WHO分類中的BCLu-DLBCL/BL是2個不同的概念。在分子水平上既不符合B細胞淋巴瘤也不滿足DLBCL的一組淋巴瘤定義為中間型淋巴瘤。而BCLu-DLBCL/BL指在形態學、免疫表型、基因水平上均不符合BL和DLBCL的一組異質性淋巴瘤。但是一些侵襲性B細胞淋巴瘤應該被排除在外，包括:組織形態類似DLBCL合并極高的增殖指數;合并MYC基因易位的DLBCL;無或只有MYC基因重排的B細胞淋巴瘤。

對兒童患者來說，中間型淋巴瘤或BCLu-DLBCL/ BL對治療及預后沒有影響［3，21］。幾乎所有的兒童中間型淋巴瘤涉及IG-MYC基因融合而無BCL-2基因重排。因此可以認為兒童中間型淋巴瘤生物學行為上相當于B細胞淋巴瘤［20］。成人患者情況不同，不同類型的侵襲性B細胞淋巴瘤治療和預后相差甚遠。有研究［20］將缺乏B細胞淋巴瘤典型形態學及免疫表型特征的成熟侵襲性B細胞淋巴瘤根據MYC基因狀態分為4種亞型:1)IG-MYC陽性，簡單核型，缺乏B細胞淋巴瘤典型形態學和(或)免疫表型特征的成熟侵襲性B細胞淋巴瘤;2)IG-MYC陽性，復雜核型，缺乏BL典型形態學和/或免疫表型特征的成熟侵襲性B細胞淋巴瘤;(3)非IG-MYC陽性的成熟侵襲性B細胞淋巴瘤;4)二次打擊陽性的成熟侵襲性B細胞淋巴瘤。

BCLu-DLBCL/BL侵襲性強，預后差，生存期短。有文獻［14］報道成人BCLu-DLBCL/BL中位生存期不到1 a，尤其是同時具有IGH-BCL2和MYC基因重排的患者。Tomita等［22］分析了27例BCLu-DLBCL/BL的臨床和病理學特點，其中位生存期只有6個月，而1 a生存率僅為22%。目前尚無統一治療方案，一般應用于DLBCL的CHOP或CHOP樣方案效果差，預后不良。

綜上所述，2008年新版WHO淋巴造血系統腫瘤分類明確定義了2種GZL，即BCLu-DLBCL/BL和BCLu-DLBCL/CHL。兩者與其他類型的淋巴瘤在形態學、免疫表型和分子遺傳學等方面有重疊，其病因及發病機制尚需進一步的研究，在病理診斷方面具有一定的困難。因此臨床過程中我們需要積累更多經驗，并利用新技術，例如熒光原位免疫雜交、基因組分型等提供更加特異的診斷方法，并開展臨床試驗找到更有效的治療方案。

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10.3969/j.issn.1673-5412.2014.02.030

R733.1

A

1673－5412(2014)02－0169－03

馬陽陽(1989－)，女，碩士在讀，主要從事腫瘤基礎與臨床研究。E-mail:137795561@qq.com

張蕾(1968－)，女，教授，主任醫師，主要從事腫瘤基礎與臨床研究。E-mail:zl2909@163.com

2013－10－27)