胸腔熱灌注治療惡性胸腔積液的研究進展

李思文 綜述;趙 健，崔書中 審校

(廣州醫科大學附屬腫瘤醫院胸外科，廣東廣州510095)

胸腔熱灌注治療惡性胸腔積液的研究進展

李思文 綜述;趙 健，崔書中 審校

(廣州醫科大學附屬腫瘤醫院胸外科，廣東廣州510095)

胸腔熱灌注;惡性胸腔積液;療效

惡性胸腔積液是由腫瘤轉移至胸膜或原發于胸膜的惡性腫瘤所致的胸膜腔積液，是晚期腫瘤患者的常見并發癥。任何部位的腫瘤均可能轉移至胸膜，腫瘤種植于胸膜引流淋巴阻塞是胸腔積液形成的主要原因，其中肺癌所致惡性胸腔積液居首位，其次乳腺癌、淋巴瘤、卵巢癌、胃癌等，惡性胸腔積液嚴重影響患者生活質量和生存期，其治療較為困難，且尚無標準的治療方法。胸腔熱灌注對治療惡性胸腔積液有獨特療效，歷經數十年發展，其臨床應用已得到廣泛認可。本文旨在探討胸腔熱灌注在惡性胸腔積液技術進展及療效，并進行如下綜述。

1 胸腔熱灌注治療的定義

胸腔熱灌注治療屬于熱療的范疇，是指利用物理方法加熱灌注液，并將灌注液注入胸腔進行熱傳遞，使胸腔處于一定的溫度并持續一段時間，最終實現殺滅腫瘤細胞及防治惡性胸腔積液的方法。在熱灌注操作中，聯合加入順鉑等化療藥物治療稱為胸腔熱灌注化療。

2 胸腔灌注熱療的適用范圍

2.1 適應證 晚期惡性腫瘤伴發的胸腔積液;惡性心包積液;胸膜有彌漫性癌性結節者。

2.2 禁忌證 惡病質;有廣泛的遠處轉移;伴有發熱，體溫＞38℃;伴有明顯感染者;有出凝血功能障礙者;嚴重的心肺功能障礙者。

3 胸腔熱灌注治療的作用機制

主要有以下幾點:1)胸腔熱灌注通過熱效應直接殺傷腫瘤細胞及誘導其凋亡。熱療后，腫瘤細胞的細胞膜、線粒體膜及溶酶體膜等脂層結構溶解破壞，并且其細胞的DNA復制、轉錄、翻譯等多種分子功能受到干擾，直接導致細胞的功能紊亂和死亡［1－2］，但熱灌注本身不會使腫瘤細胞染色體DNA斷裂，而是通過改變染色體的結構，從而影響DNA修復來殺滅腫瘤［3］。熱療介導細胞凋亡的途徑很多，如激活機體細胞因子TNF－α、FAS－L［4］，抑制Bcl－2和Bax蛋白［5］，激活P53誘導的細胞信號通路［6］等，另外，Streckfus等［7］認為，不同來源的腫瘤對熱療的應答機制也存在極大的關聯;2)胸腔熱灌注治療時可以調動機體各種生物免疫活性分子，增強機體免疫功能和抗腫瘤效應。如熱療可以增加NK細胞、T細胞及樹突狀細胞等免疫細胞進入外周組織加強抗腫瘤功能［8－9］。并且，高熱可直接導致熱休克蛋白釋放，刺激機體產生免疫應答［10］，而熱休克蛋白引起的免疫應答，則由熱休克因子刺激熱休克基因表達的結果［11］;3)胸腔熱灌注可引起胸內抗纖溶和促進纖維素凝聚的作用，增加纖維素在胸膜面沉積的可能，加上灌注液在胸腔的物理沖涮作用，共同加速胸膜纖維化，促進臟壁層胸膜粘連和胸膜腔閉鎖。其還可以改善胸膜血液循環，促進胸膜小靜脈及淋巴管內堵塞的組織細胞碎片及癌栓的清除，有利于胸腔積液吸收［12－13］;4)胸腔熱灌注化療可以增強化療藥物的抗腫瘤作用，協同殺滅腫瘤細胞。Baek等［14］研究認為熱化療可能通過曲古抑菌素 A減少A172細胞依賴生存的轉錄調控因子信號轉錄和STAT3的磷酸化水平，最終導致 A172細胞凋亡。Debes等［15］發現熱療可以協同增加烷基化藥物順鉑的毒副反應，卻不增加拓撲異構酶Ⅱ抑制劑毒副反應。

4 胸腔熱灌注技術方法的變遷

胸腔熱灌注方法的發展演變過程，實質就是對熱療殺滅腫瘤細胞的機制探索和現代治療設備不斷改進和發展的過程，根據應用的技術方法和灌注模式的不同，目前胸腔熱灌注技術方法主要有以下幾種。

4.1 灌注液加熱后直接灌注法 此方法一般運用在開胸手術的病例，先將惡性胸腔積液引流體外后，隨即將預熱的灌注液灌入患者胸腔，保留一定時間后放出或讓其自然吸收，治療過程中可結合體位的改變，使灌注液分布均勻，充分接觸。這類技術方法較簡單，無需特殊設備，有一定療效。但由于機體具有體溫調節功能，且敞開胸腔，灌注液熱量丟失快，保持胸腔內治療溫度的持續時間短，因此該法發展及療效均受限制。

Shigemura等［16］研究以手術聯合此技術治療肺癌合并胸膜轉移患者的療效，認為此法可行、安全而有效。張萬儒［17］以45℃的含順鉑60～80 mg的灌注液對惡性胸腔積液患者行胸腔局部熱療1 h，胸腔積液控制有效率為70.97%。Ried等［18］以42℃灌注液對惡性胸腔積液患者行直接胸腔熱灌注治療1 h，發現灌注液中順鉑濃度100 mg·m－2為佳，而150 mg·m－2卻不能使血藥濃度繼續升高。

4.2 胸腔灌注液內生場持續加熱或高頻電磁場加熱灌注法 即胸腔留置灌注管后，讓患者仰臥于內生場或高頻電磁場熱療機治療床上，待內生場升溫后將溫熱的灌注液灌入胸腔，治療結束后放出灌注液。此法可使胸腔內高溫維持一定時間，但胸腔內實際溫度不能精確測量，且每次治療耗時較長，在臨床上推廣較難。

懷淑君等［19］應用內生場加熱灌注法研究對比熱療聯合胸腔灌注順鉑與單純胸腔灌注順鉑治療惡性胸腔積液的臨床療效，發現以41.5℃的熱灌注化療，胸腔積液控制有效率85.7%，明顯高于單純胸腔灌注的43.9%。王戰營等［20］采用高頻電磁場治療機對惡性胸腔積液患者行胸腔熱灌注化療，采用溫度為42～44℃灌注1 h，胸腔積液控制有效率為83.3%，優于單純胸腔灌注的50.5%。熊銳華等［21］采用高頻熱療機治療33例惡性胸腔積液患者，以43℃灌注1 h，結果應用奈達鉑80 mg胸腔積液控制有效率為89.5%，順鉑80 mg則為85.7%，兩者相近，但毒副反應奈達鉑較少。上述研究提示鉑類化療藥物劑量有可能以每次80～100 mg更為適宜，奈達鉑效果更好。

4.3 恒溫水浴箱熱交換循環灌注法 即采用恒溫水箱或持續加溫灌注液到一定溫度，用動力泵將灌注液泵到患者胸腔治療后，遂又將灌注液引流出體外通過外內管路進行熱量交換，進而達到持續或間斷的循環灌注。這種方法改進了灌注液的加熱方式，有效調節了灌注液溫度。此法彌補了單純加熱或內生場加熱的不足，且胸腔灌注液處于流動狀態，便于化療藥物與病灶充分接觸。但此法對灌注速度的調節要求較高，暴露出灌注緩慢又不能補充機體的熱量散失、灌注過快溫度又達不到設定的高度的缺點，往往不能達到持續灌注的目的，可控性較差。

康明強等［22］對循環胸腔熱灌注治療肺癌胸腔積液及其機制探討中，其運用的胸腔熱灌注系統是這種治療方法的典型。他用人工經皮胸腔內插入溫度監測探頭(誤差≤0.5℃)，實時監測胸腔內水溫，以90℃水箱作為調劑熱交換的熱源，并根據胸腔內溫度調節循環泵流量保持胸腔內水溫(43±0.5)℃，灌注治療時間為1 h。他發現經治的45例惡性胸腔積液患者胸腔積液控制有效率達100%，并且生活質量、生存期等均有提高。de Bree等［23］與Yellin等［24］以此種灌注模式對控制惡性胸腔積液研究也取得較滿意的效果。Refaely等［25］用這種灌注技術探索胸腺瘤胸膜轉移患者行胸腔熱灌注化療的療效，設置入腔溫度為40.3～43℃，認為此法可延長Ⅳa期胸腺瘤患者生存期，但其只是一個低樣本量的研究報道。

4.4 高精度持續循環熱灌注治療法 由于恒溫水浴箱熱交換循環灌注法的可控性較差，較難達到持續灌注，因此高精度持續循環灌注治療法應運而生。此方法要求專用的高精度控溫胸腔熱灌注化療設備，設備也采用內外2條循環管路，內外管路均為密閉的循環系統，經過高精度溫度傳感器測定進出胸腔灌注液溫度，由電腦調節加熱器補充內循環管路的損失熱量。該系統自動化操作，多點控溫，使得此種治療方法更簡便，更客觀，更可靠。目前已有多種循環熱灌注機型投入臨床使用，裝置尚無統一標準，但各種機型設備的關鍵部分基本由灌注動力泵、熱交換器、溫度監測器、流量調節閥及管道系統等組成。

目前臨床應用的高精度持續循環灌注機型有多種，各種系統治療效果有差異。如朱延光等［26］采用TRL型體腔循環熱灌注機，設置灌注溫度為41～42℃，個性化選擇化療藥及劑量，對28例惡性胸腔積液患者行胸腔循環熱灌注50～60 min，取得胸腔積液控制總有效率94%以上的良好效果，緩解期(6～22個月)延長，腫瘤標志物水平明顯下降。郭海周等［27］在探討最佳胸腔熱化療灌注模式中，采用RHL－2000A/B型體腔熱化療灌注機，設置灌注溫度42℃、時間至少1 h的模式，讓49例惡性胸腔積液患者接受胸腔熱化療，分為手術組18例(手術切除病變，術后連續灌注)、循環熱灌注組8例(胸腔閉式引流術，術后循環灌注)和非循環熱灌注組23例(胸腔穿刺術，術后保留灌注后持續引流)，發現各組總有效率分別為100.0%、88.8%、69.5%，得出胸腔內熱灌注的治療模式以手術切除病變后連續循環灌注為佳的結論。有研究［28］認為手術聯合42℃胸腔熱灌注化療1 h治療轉移瘤所致的惡性胸腔積液患者，療效滿意，前景廣闊。

5 胸腔熱灌注治療目前存在的問題和前景展望

胸腔熱灌注治療的推廣應用仍存在一些問題。如:沒有測溫就沒有熱療，而人體輪廓、血流量變化影響熱量分布，因此測量胸腔內灌注液溫度及其分布情況尚不清晰，無損、低廉、操作簡便、精確度高的測溫方法仍需探究;隨著熱灌注在同一病例應用次數的增加，機體對熱的敏感性降低，產生熱耐受，使得熱灌注應用受限;胸腔熱灌注化療可促進胸腔內血管能吸收灌注液中的化療藥物成分，在灌注溫度低于43℃時，其控制胸腔積液療效亦佳，但作為一種局部而非全身治療的方法，會造成全身化療時藥物劑量的控制受到影響;胸腔熱灌注治療安全性雖高，但仍有一些不可避免的并發癥和毒副反應。

胸腔熱灌注治療惡性胸腔積液療效顯著，在預防腫瘤復發轉移、提高患者生活質量、延長生存期等方面取得了很大成就。21世紀以來，胸腔鏡外科迅速發展，對胸膜腫瘤或轉移瘤診斷有很高的敏感性及特異性［29］，在其輔助下行胸腔熱灌注治療，適應證更廣，優勢更明顯。如對有胸膜粘連或胸膜局限小病灶合并惡性胸腔積液的患者，行胸腔鏡直視下胸膜粘連松解、血塊清除，或胸膜局限病灶切除術后胸腔熱灌注化療，其個體化的治療方式更理想;其同時解決了惡性胸腔積液診治中的一些難題，避免了開胸手術給患者帶來的巨大創傷，有良好的應用前景和推廣價值。

［1］ Song X，Kim HC，Kim SY，et al.Hyperthermia－enhanced TRAIL－and mapatumumab－induced apoptotic death is mediated through mitochondria in human colon cancer cells［J］.J Cell Biochem，2012，113(5):1547－1558.

［2］ Zintchenko A，Ogris M，Wagner E.Temperature dependent gene expression induced by PNIPAM－based copolymers:potential of hyperthermia in gene transfer［J］.Bioconjug Chem，2006，17(3):766－772.

［3］ Hunt CR，Pandita RK，Laszlo A，et al.Hyperthermia activates a subset of ataxia－telangiectasia mutated effectors independent of DNA strand breaks and heat shock protein 70 status［J］.Cancer Res，2007，67(7):3010－3017.

［4］ Vertrees RA，Das GC，Coscio AM，et al.A mechanism of hyperthermia－induced apoptosis in ras－transformed lung cells［J］.Mol Carcinog，2005，44(2):111－121.

［5］ Zhao J，Wang SZ，Tang XF，et al.Analysis of thermochemotherapyinduced apoptosis and the protein expressions of Bcl－2 and Bax in maxillofacial squamous cell carcinomas［J］.Med Oncol，2011，28 Suppl 1:S354－S359.

［6］ Ohnishi T.The role of the p53 molecule in cancer therapies with radiation and/or hyperthermia［J］.J Cancer Res Ther，2005，1(3): 147－150.

［7］ Streckfus CF，Brown RE，Bull JM.Proteomics，morphoproteomics，saliva and breast cancer:an emerging approach to guide the delivery of individualised thermal therapy，thermochemotherapy and monitor therapy response［J］.Int J Hyperthermia，2010，26(7):649－661.

［8］ Atanackovic D，Pollok K，Faltz C，et al.Patients with solid tumors treated with high－temperature whole body hyperthermia show a redistribution of naive/memory T－cell subtypes［J］.Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol，2006，290(3):R585－R594.

［9］ Mukhopadhaya A，Mendecki J，Dong X，et al.Localized hyperthermia combined with intratumoral dendritic cells induces systemic antitumor immunity［J］.Cancer Res，2007，67(16):7798－7806.

［10］Calderwood SK，Theriault JR，Gong J.How is the immune response affected by hyperthermia and heat shock proteins?［J］.Int J Hyperthermia，2005，21(8):713－716.

［11］Yao J，Munson KM，Webb WW，et al.Dynamics of heat shock factor association with native gene loci in living cells［J］.Nature，2006，442(7106):1050－1053.

［12］Terra RM，Junqueira JJ，Teixeira LR，et al.Is full postpleurodesis lung expansion a determinant of a successful outcome after talc pleurodesis?［J］.Chest，2009，136(2):361－368.

［13］ Antony VB.Pathogenesis of malignant pleural effusions and talc pleurodesis［J］.Pneumologie，1999，53(10):493－498.

［14］Baek SY，Kim SR，Bae MK，et al.Trichostatin A increases the thermosensitivity of human glioblastoma A172 cells［J］.Neurosci Lett，2006，396(3):230－234.

［15］Debes A，Willers R，Gbel U，et al.Role of heat treatment in childhood cancers:distinct resistance profiles of solid tumor cell lines towards combined thermochemotherapy［J］.Pediatr Blood Cancer，2005，45(5):663－669.

［16］Shigemura N，Akashi A，Ohta M，et al.Combined surgery of intrapleural perfusion hyperthermic chemotherapy and panpleuropneumonectomy for lung cancer with advanced pleural spread:a pilot study［J］.Interact Cardiovasc Thorac Surg，2003，2(4):671－675.

［17］張萬儒.胸腔熱灌注聯合靜脈化療治療肺癌胸腔積液療效分析［J］.中國醫藥科學，2012，2(2):53－54.

［18］Ried M，Potzger T，Braune N，et al.Cytoreductive surgery and hyperthermic intrathoracic chemotherapy perfusion for malignant pleural tumours:perioperative management and clinical experience［J］.Eur J Cardiothorac Surg，2013，43(4):801－807.

［19］懷淑君，王楊，馮三吉.熱療聯合胸腔灌注順鉑治療惡性胸水臨床觀察［J］.吉林大學學報:醫學版，2003，29(3):357－358.

［20］王戰營，劉小淵，張蒔，等.胸腔灌注化療聯合深部熱療治療惡性胸腔積液［J］.實用醫藥雜志，2012，29(9):799－801.

［21］熊銳華，任慶，田秀榮，等.奈達鉑在惡性胸腔積液胸腔熱灌注化療中的應用［J］.中國腫瘤臨床，2012，39(19):1434－1436.

［22］康明強，周芲，林培裘，等.循環胸腔熱灌注治療肺癌胸水及其機制探討［J］.中華醫學雜志，2001，81(19):1176－1179.

［23］de Bree E，van Ruth S，Baas P，et al.Cytoreductive surgery and intraoperative hyperthermic intrathoracic chemotherapy in patients with malignant pleural mesothelioma or pleural metastases of thymoma［J］.Chest，2002，121(2):480－487.

［24］Yellin A，Simansky DA，Paley M，et al.Hyperthermic pleural perfusion with cisplatin:early clinical experience［J］.Cancer，2001，92 (8):2197－2203.

［25］Refaely Y，Simansky DA，Paley M，et al.Resection and perfusion thermochemotherapy:a new approach for the treatment of thymic malignancies with pleural spread［J］.Ann Thorac Surg，2001，72 (2):366－370.

［26］朱延光，劉文超，劉都戶，等.恒溫循環熱灌注化療防治體腔轉移癌的臨床應用［J］.現代腫瘤學，2009，17(6):1165－1167.

［27］郭海周，李謙平，王建軍，等.惡性胸腔積液不同熱化療灌注模式的療效比較［J］.現代腫瘤醫學，2012，20(1):78－80.

［28］Isik AF，Sanli M，Yilmaz M，et al.Intrapleural hyperthermic perfusion chemotherapy in subjects with metastatic pleural malignancies［J］.Respir Med，2013，107(5):762－767.

［29］Ferrer J，Roldán J，Teixidor J，et al.Predictors of pleural malignancy in patients with pleural effusion undergoing thoracoscopy［J］.Chest，2005，127(3):1017－1022.

10.3969/j.issn.1673-5412.2014.02.032

R730.6;R730.58

A

1673－5412(2014)02－0174－04

廣東省科技計劃項目(編號:2012B061700048)

李思文(1986－)，男，碩士在讀，主要從事肺癌綜合治療方面的研究。E-mail:li_siwen1987@126.com

趙健(1963－)，男，博士，主任醫師，主要從事肺癌綜合治療方面的研究。E-mail:zj_hjh@163.com

2013－06－07)