異脲鹽法合成胍及其N-取代嘧啶胺衍生物的研究

張 宇，劉毅鋒，張 娟，張亞洲，高朔漠，殷玉英

(西北大學應用化學研究所，陜西西安 710069)

嘧啶胺類化合物是一類非常重要的雜環化合物，廣泛應用于醫藥等領域。研究表明該類化合物具有良好的生物活性，如殺菌、殺蟲、除草、抗病毒、抗癌等［1－6］。同時，嘧啶胺類化合物還可作為合成一些重要抗癌藥物如甲磺酸伊馬替尼［7－9］等的前驅體。胍類化合物是合成嘧啶胺的關鍵的中間體［10］，其本身也具有很好的生物活性［11－12］。胍的合成方法雖然較多，但較常用的還是氰胺法［13］，即用單氰胺和芳香胺或脂肪胺在酸存在下反應得到N-取代胍。由于單氰胺劇毒，工藝操作嚴格，易造成環境污染和人員中毒。近些年來，尋求綠色合成N-取代胍的方法就成為該領域研究的熱點［14－15］。王敏文等采用碳酸二甲酯和尿素反應合成 O-甲基異脲［16］，安全、無環境污染，為綠色合成胍類化合物提供了原料保障。我們以O-甲基異脲硫酸鹽為起始原料，合成了一系列N-烷基或芳基取代胍，并進而和3-(二甲基氨基)-1-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮在堿性條件下反應，得到N-取代-4-(3-吡啶基)嘧啶-2-胺類化合物(見圖1所示)。其路線簡捷、環保、原料廉價易得、反應條件較溫和，是合成N-取代胍和嘧啶胺類化合物較為理想的方法。

1 實驗部分

1.1 試劑和儀器

O-甲基異脲硫酸鹽，N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛，3-乙酰吡啶，化學純，南京康滿林化工實業有限公司;無水乙醇，分析純，天津市天力化學試劑有限公司;正己烷，乙二醇，分析純，天津科密歐化學試劑有限公司;氫氧化鈉，分析純，天津市瑞金特化學品有限公司;二甲苯，化學純，天津市化學世紀六廠;苯胺，間甲苯胺，對甲苯胺，4-正丁基苯胺，乙醇胺，芐胺，分析純，上海阿拉丁試劑。

熔點儀:上海易測儀器設備有限公司產WRS-1B數字熔點儀(溫度計未校正);元素分析儀:PE-2400型元素分析儀;傅立葉紅外光譜儀:德國布魯克公司EQUINOX-55型(KBr壓片);核磁共振儀:VARIAN INOVA-400MHz超導核磁共振儀。

1.2 合成方法

N-取代胍和 N-取代-4-(3-吡啶基)嘧啶-2-胺類化合物的合成路線如下:

圖1 N-取代胍和N-取代-4-(3-吡啶基)嘧啶-2-胺類化合物的合成路線Fig．1 The synthetic route of N-substituted guanidines and N-substituted-4-(3-pyridinyl)-2-pyrimidinamines

1.2.1 胍鹽(1)的合成 在100 mL三口反應瓶中分別加入0.084 mol脂肪胺或芳香胺類化合物、0.04 mol O-甲基異脲硫酸鹽、15 mL乙醇、15 mL水，攪拌升溫，在70℃下反應4～12 h。反應混合物冷卻到室溫后，移入冰箱－10℃冷卻結晶2 h，過濾，用乙醇(20 mL ×3)洗滌，90 ～100℃烘干，得脂肪胍或芳香胍類化合物。

1.2.2 3-(二甲基氨基)-1-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮(2)的合成 在100 mL三口反應瓶中分別加入0.1 mol 3-乙酰吡啶、0.12 mol DMF-DMA，40 mL二甲苯，攪拌升溫，在120℃下回流12 h。反應混合物冷卻到室溫后，移入冰箱－10℃冷卻結晶2 h，過濾，用二甲苯重結晶2次，再用正己烷(20 mL×3)洗滌，40～60℃烘干，得淡黃色片狀晶體3-(二甲基氨基)-1-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮14.1 g，m．p．81～82 ℃，產率80.1%。

1.2.3 N-(取代)-4-(3-吡啶基)嘧啶-2-胺(3)的合成 在100 mL三口反應瓶中分別加入0.01 mol胍鹽(1)，0.02 mol 3-(二甲基氨基)-1-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮(2)，0.02 mol NaOH，20 mL 乙二醇，攪拌升溫，在120℃下反應12 h。冷卻至室溫后倒入20 mL冷水，攪拌10 min，過濾，用蒸餾水(20 mL×2)洗滌。再用無水乙醇重結晶2次，30～40℃烘干，得目標產物N-取代-4-(3-吡啶基)嘧啶-2-胺(3)。

嘧啶胺類化合物表征如下:

3a．N-(苯基)-4-(3-吡啶基)嘧啶-2-胺:淡黃色粒狀晶體(3.91g)，產率78.8%，熔點127～130℃，元素分析(C15H12N4，248.28)/%:計算值:C 72.56;H 4.87;N 22.57。實測值:C 72.41;H 4.78;N 22.81。1H NMR(DMSO-d6，400 MHz)δ:7.16(d，J=5.2 Hz，1H)，7.18 －7.37(m，5H)，7.51(d，J=3.6 Hz，1H)，7.97(s，1H)，8.28(d，J=4.8 Hz，2H)，8.69(d，J=2.8 Hz，1H)，9.11(s，1H)。IR(cm－1):3 266，3 064，1 596，1 572，1 541，1 513，759。

3b．N-(間甲苯基)-4-(3-吡啶基)嘧啶-2-胺:黃色針狀晶體(3.83g)，產率73.1%，熔點106～108℃，元素分析(C16H14N4，262.31)/%:計算值:C 73.26;H 5.38;N 21.36。實測值:C 73.38 H 5.30;N 21.32。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ:2.28(s，3H)，7.13(d，J=5.2 Hz，1H)，7.17－7.24(m，4H)，7.50(d，J=3.6 Hz，1H)，7.97(s，1H)，8.27(d，J=4.8 Hz，2H)，8.69(d，J=3.2 Hz，1H)，9.10(s，1H，)。IR(cm－1):3 235，3 039，2 916，1 607，1 574，1 549，704。

3c．N-(對甲苯基)-4-(3-吡啶基)嘧啶-2-胺:黃色針狀晶體(3.92g)，產率 74.7%，熔點130～133℃，元素分析(C16H14N4，262.31)/%:計算值:C 73.26;H 5.38;N 21.36。實測值:C 73.55;H 5.17;N 21.28。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ:2.24(s，3H)，7.12(d，J=5.2 Hz，1H，)，7.15－7.25(m，4H)，7.50(d，J=3.2 Hz，1H)，7.93(s，1H)，8.25(d，J=5.2 Hz，2H)，8.68(d，J=2.8 Hz，1H)，9.09(s，1H)。IR(cm－1):3 218，3 032，1 643，1 596，1 576，1 522，696。

3d．N-(芐基)-4-(3-吡啶基)嘧啶-2-胺:乳白色粒狀晶體(4.43g)，產率84.5%，熔點141～143℃，元素分析(C16H14N4，262.31)/%:計算值:C 73.26;H 5.38;N 21.36。實測值:C 73.31;H 5.62;N 21.07。1H NMR(DMSO-d6，400 MHz)δ:4.55(s，2H)，7.17(d，J=3.6 Hz，1H)，7.20－7.33(m，5H)，7.50(d，J=3.2 Hz，1H)，7.87(s，1H)，8.37(d，J=3.2 Hz，2H)，8.65(d，J=2.0Hz，1H)，9.20(s，1H)。IR(cm－1):3 245，3 056，2 988，1 595，1 560，1 533。

3e．N-(丁基)-4-(3-吡啶基)嘧啶-2-胺:白色粉末(4.04 g)，產率88.4%，熔點51～52℃，元素分析(C13H16N4，228.29)/%:計算值:C 68.39;H 7.06;N 24.54。實測值:C 68.06;H 7.18;N 24.76。1H NMR(DMSO-d6，400 MHz)δ:0.88(t，J=4.8 Hz，3H)，1.33(q，2H)，1.52(m，2H)，3.28(m，2H)，7.16(d，J=3.2 Hz，1H)，7.27(s，1H)，7.51(d，J=3.2 Hz，1H)，8.39(d，J=7.2 Hz，2H)，8.65(d，J=1.0 Hz，1H)，9.23(s，1H)。IR(cm－1):3 252，2 930，2 864，1 592，1 566，1 532。

3f．N-(十二基)-4-(3-吡啶基)嘧啶-2-胺:白色粉末(5.64 g)，產率82.8%，熔點62～63℃，元素分析(C21H32N4，340.51)/%:計算值:C 74.07;H 9.47;N 16.45。實測值:C 74.33;H 9.41;N 16.26。1H NMR(DMSO-d6，400 MHz)δ:0.81(t，J=7.2 Hz，3H)，1.19(m，20H)，1.53(s，2H)，7.16(d，J=3.2 Hz，1H)，7.26(s，1H)，7.50(d，J=2.0 Hz，1H)，8.36(d，J=8.4 Hz，2H)，8.65(d，J=0.8 Hz，1H)，9.23(s，1H)。IR(cm－1):3 240，2 909，2 847，1 588，1 547，1 528。

2 結果與討論

由于合成嘧啶胺所采用的烯胺酮類化合物和胍都具有較高的反應活性，在堿性條件成環反應均能取得較滿意的產率。胍作為嘧啶胺合成的重要中間體，其合成方法尤為重要。故本文主要對胍鹽合成中溶劑、溫度和時間進行篩選，并對胺的堿性強弱以及異脲鹽的種類對合成產率的影響進行了研究。

2.1 溶劑和溶劑比對產率的影響

O-甲基異脲硫酸鹽和脂肪胺類或芳香胺類化合物反應制備脂肪胍類硫酸鹽或芳香胍類硫酸鹽的反應為SN2雙分子親核取代反應，溶劑的極性對該反應有很大的影響。實驗中，以正丁基胍硫酸鹽為例，考察其合成中溶劑乙醇與水的體積比對產率的影響。固定反應溫度為70℃，反應時間為4h，正丁胺∶O-甲基異脲硫酸鹽=2.1∶1(摩爾比)。實驗結果如表1所示。

表1 溶劑比對正丁基胍硫酸鹽合成產率的影響Tab．1 Effect of solvent ratio on the yield of n-butylguanidine sulfate

結果表明乙醇和水的體積比為1∶1時，正丁基胍硫酸鹽的產率最高。這是由于如果水過多，正丁胺無法完全溶解在混合溶劑中充分反應，影響產率。如果乙醇過多，異脲鹽溶解性變差，產率同樣降低。

2.2 反應溫度和時間對產率的影響

采用乙醇和水做混合溶劑，反應時間為4h ，正丁胺和O-甲基異脲硫酸鹽配料比為2.1∶1(摩爾比)，在不同溫度下合成正丁基胍硫酸鹽，考察不同反應溫度對產率的影響，實驗結果見圖2所示。結果表明，反應溫度在70℃時產率最高，當溫度達到乙醇－水共沸點時產率略有下降，而較低溫度下產率也較低。

圖2 反應溫度對正丁基胍硫酸鹽合成產率的影響Fig．2 Effect of temperature on the yield of n-butylguanidine sulfate

分別采用正丁胺和苯胺為原料，胺和異脲鹽的配料比為2.1∶1摩爾比，用乙醇和水作混合溶劑體積比為(1∶1)，在70℃不同時間下反應，考察反應時間對產率的影響，實驗結果如圖3所示。

實驗數據表明，在脂肪胍鹽的合成中，隨反應時間的延長，產率迅速增加，但到達4h以后，產率基本穩定。由此可見，合成脂肪胍鹽的反應時間控制在4 h為宜。在芳香胍鹽的合成中，產率隨反應時間的延長增加較慢，只有當反應時間達到12 h時，產率達到峰值，但是產率明顯低于正丁基胍硫酸鹽的合成產率，這是由于脂肪胺和芳香胺的堿性差異造成的。

圖3 反應時間對脂肪胍鹽和芳香胍鹽合成產率的影響Fig．3 Effect of reaction time on the yield of aliphatic guanidine sulfates or aromatic guanidine sulfates

2.3 胺的堿性和空間位阻效應對產率的影響

按照1.2.1所述異脲鹽法合成胍的產率如表2所示。

從表2實驗結果可以看出，脂肪胍鹽的合成產率明顯高于芳香胍鹽。在脂肪族胺系列中，由于碳鏈的增長，堿性逐漸減弱，胍的產率也降低。吸電子基團的引入可降低氮原子電子密度，造成堿性降低，如芐胺中的苯基使得其胍鹽產率明顯低于其他脂肪胺。對于芳香胺而言，苯環上取代基的引入明顯使其胍的合成產率降低。而且，如果引入硝基和鹵素這些強吸電子基團，用該方法就無法得到胍鹽，這一點在實驗中已得到證實。

2.4 異脲鹽種類的影響

采用不同的異脲鹽合成苯基胍，考察異脲鹽的種類對胍的合成產率的影響，結果見表3所示。數據表明:異脲鹽的種類對胍的合成產率影響不大。一元酸鹽相對于二元酸鹽來說合成胍的產率略高，異脲有機酸鹽合成胍的產率明顯高于無機酸鹽。

表2 異脲鹽法合成胍的產率Tab．2 Yields of guanidine by O-methylisourea sulfate

表3 異脲鹽的種類對胍的合成產率的影響Tab．3 Effect of different O-methylisourea salts on the yield of guanidine

3 結論

胍類化合物作為嘧啶胺合成的關鍵中間體及優良的殺菌性能，開發其綠色合成方法具有重要的意義。由于異脲鹽可通過尿素和碳酸二甲酯綠色合成，采用異脲法合成胍鹽及嘧啶胺既實用又環保，而且工藝簡便、原料廉價易得、反應條件較溫和，但是其反應產率有待于進一步提高。

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