前列腺癌標記物的研究現狀

于 茵 牛吉瑞 綜述 李紅松 審校

黑龍江省醫院泌尿外科（哈爾濱 150036）

前列腺癌標記物的研究現狀

于 茵 牛吉瑞 綜述 李紅松 審校

黑龍江省醫院泌尿外科（哈爾濱 150036）

前列腺癌是泌尿系最常見的的惡性腫瘤之一。在世界范圍內，前列腺癌發病率在男性所有惡性腫瘤中位居第二位；在美國，前列腺癌的發病率已經超過肺癌，成為第一位危害男性健康的腫瘤；而在亞洲，前列腺癌的發病率遠遠低于歐美國家。在我國2009年前列腺癌的發病率在男性所有腫瘤中位居第六位，近年來，我國前列腺癌的發病率逐年增加[1]。腫瘤標記物可以提高早期診斷率及對預后進行評價，因此腫瘤標記物的研究越來越受到醫學工作者的重視。為了更有效地探索和應用前列腺癌的腫瘤生物標記物，為前列腺癌的早期診斷和預后判斷提供更加可靠的依據，現將前列腺癌抗原標志物的研究現狀綜述如下。

一、前列腺癌標記物的研究現狀

使用前列腺癌腫瘤標記物識別前列腺癌易感人群，既有利于前列腺癌的早期發現，也有利于動態監測病情進展及治療效果評估。目前，最常用的前列腺癌篩查、觀測、評估預后的腫瘤標記物是血前列腺癌特異性抗原（PSA）。但是，血PSA除了在前列腺癌患者血清中升高外，其他前列腺疾病患者（如前列腺炎和前列腺增生的患者）亦可升高，甚至在直腸指檢后也可能增高[2]。因此，實際應用單一應用血PSA診斷前列腺癌存在許多假陽性，而且PSA在不同的閾值診斷前列腺癌的敏感程度也不同。如果PSA為4～10ng/mL時，發生前列腺癌的概率僅是25%～35%。PSA＞10ng/mL時發生前列腺癌的概率為50%～80%[3]。PSA用于前列腺癌篩查時，雖然敏感度在90%左右，但陽性預期值低，不能滿足流行病學研究與臨床篩查和診斷，以及預后評估和效果評價的需要，因此需研發出更具有特異性的前列腺癌腫瘤血清標記物和標記物組合來鑒別和診斷該疾病，并對該疾病進行預后評估，以及治療效果監測。當前研究中已發現和鑒別出一些新的標記物如DNA拓撲異構酶Ⅱα、p504S（α–甲基輔酶A消旋酶）、RNA標記物等。

（一）蛋白質或酶標記物

1. DNA拓撲異構酶Ⅱα：DNA拓撲異構酶是控制DNA的拓撲狀態的一類酶蛋白，存在于細胞核內，其作用機制為催化DNA鏈的斷裂和結合[4]。拓撲異構酶分為Ⅰ型和Ⅱ型。其中拓撲異構酶Ⅱ具有α亞基和β亞基，可以降低DNA超螺旋和扭轉，在這一過程中DNA形成一個雙鏈缺口，可使雙鏈DNA通過這個缺口，然后重新連接起斷裂的DNA鏈，從而達到解開超螺旋的目的，進一步為解鏈復制等做準備[5]。拓撲異構酶Ⅱα的蛋白編碼定位于人類17號染色體（17q12-22），它是一些化療藥物的特定靶點[6]。De Resende等人研究發現，拓撲異構酶Ⅱα 高表達和前列腺癌的Gleason 的高評分和PSA的高水平有正向相關性。并且拓撲異構酶Ⅱα高水平的患者生化復發期短于低水平的患者。并發現檢測拓撲異構酶Ⅱα的表達對預后判斷有重要的參考價值，并預測拓撲異構酶Ⅱα將是為選擇最適合治療前列腺癌的方法提供重要依據[7]。

2. 前列腺特異膜抗原（PSMA）：前列腺特異膜抗原（Prostate-specific membrane antigen, PSMA）最初由前列腺癌淋巴結細胞中提取出的單克隆抗體7E11而命名的。PSMA是存在于前列腺上皮細胞膜的Ⅱ型跨膜糖蛋白，同時還是一個大分子金屬肽酶。PSMA由750個氨基酸殘基組成，分子量為100～120 kD，其基因定位于11q14，11號染色體短臂上，共有19個外顯子和18個內含子[8]。免疫組化染色顯示：PSMA在前列腺的正常組織、良性增生組織、上皮內瘤變（PIN）、癌組織中均有表達。它們在這些組織表達程度是逐漸上的，并在前列腺癌中表達最高；而且在前列腺癌淋巴結轉移灶、骨轉移灶中表達也呈陽性，表明PSMA在前列腺癌的發生發展以及轉移過程中可能起著調控作用。有研究發現，PSMA具有信號傳導和受體功能，在細胞營養攝取、細胞遷移過程中發揮作用[9]，并和染色體穩定性有關[10]。與PSMA相關的調控蛋白最重要的發現之一是filamin A蛋白。有研究表明PSMA通過激活絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）旁路途徑調節前列腺腫瘤細胞中的IL-6和CCL5增殖。研究表明IL-6和CCL5的增殖將激活前列腺癌細胞的繁殖及侵襲[11]。已證實PSMA具有較高的前列腺癌特異性，PSMA在前列腺癌中高表達，并且在低分化、進展期、激素難治性及轉移性的前列腺癌中表達進一步增高，是前列腺癌診斷和治療研究的理想靶點。因此，以PSMA為靶向蛋白的免疫導向治療在前列腺癌的治療中具有廣闊前景，以此為依據，現已開展的臨床試驗以PSMA作抗體，以自體樹突狀細胞（DC）作抗原呈遞細胞[12]，制備前列腺癌疫苗用于前列腺癌的治療，取得良好療效，且在激素難治性前列腺癌中也取得良好療效[13]。

（二）RNA標記物

microRNA（miRNA）是一類內源性表達的、非蛋白質編碼的小分子RNA，成熟的miRNA是含有大約22（18～24）個核苷酸的單鏈RNA[14]。Haj-Ahmad等研究顯示miRNA可能參與了人類腫瘤的發生、發展，miRNA表達增殖的腫瘤細胞惡性度更高。前列腺癌的miRNA表達水平的改變,可能以癌基因或抑癌基因的角色在腫瘤的發生發展中發揮作用。miRNA對鑒別良性前列腺增生和前列腺癌提供了新的指標[15]。目前對于前列腺癌血清miRNA的研究日益增多已經發現了數十種在前列腺癌中異常表達或具有特異性的miRNA如miR-98、let-7d、let-7g、miR-96、miR-182、miR-183 在前列腺癌患者中的表達水平顯著高于健康人群。有研究證明，miRNA表達譜可反映腫瘤發展譜系和分化狀態。同時也可利用miRNA表達譜成功地分出低分化腫瘤。有人進一步證明，miRNA表達具有很高的組織特異性[16]。其中miRNA-141的變化最為顯著，其表達量是正常人的46倍，對前列腺癌診斷的敏感度和特異性分別為60%和100%，并與PSA有一定相關性。所有證據均提示miRNA可能在人類腫瘤（包括前列腺癌）的發生過程中起著非常重要的作用[17]。miRNA的檢測及功能分析不僅可作為前列腺癌的早期生物學檢測，也可進一步加深我們對前列腺癌發生的理解。

二、前列腺癌分子標記物發展趨勢

隨著分子生物學技術的飛速發展和基因技術、蛋白質組學等技術的不斷成熟，篩選外周血中腫瘤標志物的能力得到提高，有望尋找到更加特異和敏感的前列腺癌篩查指標。隨著分子生物學技術的發展，研究已經表明前列腺的發生發展是多種癌基因和抑癌基因作用的結果。將來可以從蛋白質組水平和基因水平篩選出更加具有特異性和敏感性的前列腺癌腫瘤標記物。

（一）蛋白質組學技術應用

蛋白質組學可以通過對整體蛋白的大規模分析研究生物過程相關蛋白質的表達和功能的改變。疾病蛋白質組學是蛋白質組學研究的重要內容，其研究宗旨是運用蛋白質組學的研究手段比較正常細胞中的蛋白質與病理狀態下細胞中蛋白質，找到兩者在組成成分、表達水平、表達位置和修飾狀態等方面上的差異，進而尋找到有助于疾病診斷和預后判斷的特征性蛋白質群，通過尋找特征性蛋白質群診斷疾病，判斷疾病的預后[18]。目前，蛋白質組學研究手段也得到了飛速發展，其研究方法種類越來越豐富，包括DIGE（differential fluorescence two-dimensional gel electrophoresis ）、ICAT（isotope coded affinity tags）、SLAC（stable isotope labeling by amino acids in cell culture）、iTRAQ（isobaric tags for relative and absolute quantification）等。蛋白組學的研究手段已經開始應用于前列腺癌的研究之中。利用蛋白質組學技術鑒別前列腺癌腫瘤標記物，不僅在基礎研究方面具有極其重要的價值，而且將在前列腺癌的早期診斷和評估患者預后中發揮重要作用。但是，目前蛋白質組學在臨床應用過程中存在一定局限性，在目前各類研究中，產生不同的研究結果，難以確定臨床的參考范圍，因此，目前仍不能應用于臨床實踐。另外，由于蛋白質組學研究對設備試劑等要求嚴格，費用相對昂貴，在一定程度上，制約了該項技術的臨床推廣應用[19]。

（二）血清miRNA研究應用

近年來，隨著對miRNA研究的深入，其生物功能及應用備受廣大醫學研究者關注。相關研究發現，miRNA在腫瘤發生發展過程中均起到重要作用，因此miRNA可能成為新的腫瘤標記物，而且為疾病發病機制研究及治療提供了新的切入點。目前miRNA已經應用于前列腺癌的基礎研究之中，wjg 由于miRNA的多元性，尚未確定哪種miRNA最適合用于檢測前列腺癌。總之miRNA具有良好的研究與應用前景，研究miRNA也可以加深我們對前列腺癌的發生發展的理解。

綜上所述，前列腺腫瘤標記物的研究在最近十年取得了巨大的成就，并且這些成就促使學者繼續對該領域進行深入的研究。前列腺癌特異性腫瘤生物標記物的研究具有良好的臨床應用前景。無論是血PSA還是miRNA標記物，都已被越來越多地應用于臨床，為腫瘤的早期診斷和治療提供了新的途徑。隨著相關檢測技術的不斷成熟，發現更加特異的新的前列腺癌血清標記物是今后研究的必然趨勢和努力方向。

致謝：本課題由黑龍江省衛生廳科研課題（2013369）項目資助

前列腺腫瘤; 腫瘤標記, 生物學

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（2014-09-18收稿）

10.3969/j.issn.1008-0848.2014.11.021

R 737.25