顱內真菌感染兒童腦脊液中氟康唑的藥代動力學研究

劉振波 金軼 朱君麗

顱內真菌感染兒童腦脊液中氟康唑的藥代動力學研究

劉振波 金軼 朱君麗

目的 觀察中樞神經系統(CNS)感染兒童在通過靜脈和腦室兩種給藥途徑使用氟康唑后,藥物在腦脊液(CSF)中的分布和濃度。方法 研究對象為2例腦積水兒童。氟康唑通過靜脈途徑給藥,劑量為12.5 mg/(kg·24 h), 通過腦室直接注射給藥的劑量為4、5、7.5 mg/24 h和7.5、10 mg/12 h。氟康唑給藥后2~24 h取CSF樣本, 通過固相萃取高效液相色譜法(SPE-HPLC)測定氟康唑在CSF中的濃度變化。結果 SPE-HPLC法可以精確測定CSF中的氟康唑的量。氟康唑靜脈給藥后, 抗真菌的藥物濃度在腦脊液中是檢測不到的。經腦室給藥后氟康唑的藥代動力學參數為：CSF氟康唑濃度穩態峰值(19.54±5.63) mg/L；CSF氟康唑谷濃度(0.0~0.3)mg/L；消除速率常數(0.4654±0.2097)/h, 半衰期(1.84±0.93)h。結論 靜脈注射氟康唑后藥物在CSF樣本中檢測不到。腦室多劑量的藥代動力學數據表明分流感染治療中對腦積水兒童氟康唑的監控是必要的。

腦脊液；氟康唑；腦積水；藥代動力學

中樞神經系統(CNS)感染是腦積水兒童分流器植入術后的主要并發癥之一。感染后可引起患者腦水腫, 嚴重時可導致患者神經功能障礙甚至有生命危險, 術后感染的發生率為10%~30%［1,2］。目前臨床上對真菌感染的治療和預防多使用氟康唑, 它具有廣譜抗菌作用, 沒有嚴重的副作用, 并可以通過口服和注射給藥兩種途徑對真菌感染進行治療, 在體內有很長的半衰期(在血清中24~30 h), 1次/d給藥即可［3-5］。因此也用于治療中樞神經系統的真菌感染。但由于全身給藥后, 藥物穿過血腦屏障和腦脊液屏障而作用于CNS的量是很有限的, 因此神經外科醫生通常以腦室直接給藥的方法進行治療。目前國內還缺乏對這種藥物在不同給藥方式后CSF中藥物濃度和分布相關數據報道, 因此作者對不同給藥途徑使用的氟康唑在兒童腦脊液(CSF)中的藥物動力學進行了觀察,旨在有效利用抗真菌藥, 成功清除CNS感染中病原體［2］。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2例男性患者, 其中1例8歲(患者A),因脊膜脊髓突出而發生腦積水；另1例患者6歲(患者B),為腦外傷治療后腦積水。2例患者在早期腦室分流術后都發生了腦水腫和CNS感染(腦室炎)。該研究獲得了患者家屬的知情同意簽字和邢臺市人民醫院倫理委員會的批準。

1.2治療方法 2例患者(白細胞>10000個/mm3, 體溫>38℃)早期診斷為霉菌性腦室炎。①患者A：按22 mg/(kg·24 h)靜脈注射氟康唑直到抗真菌治療的第19天, 然后改為腦室注射4 mg/24 h。②患者B：首先按2.9 mg/(kg·24 h)靜脈注射22 d, 從第12天到第28天改為5 mg/24 h或7.5 mg/24 h腦室注射,第29天開始7.5 mg/24 h或10 mg/12 h。藥代動力學研究觀察指示包括穩態峰值(CSSmax)和谷值(CSSmin)CSF氟康唑濃度、消除速率常數(Kel)和半衰期。

1.3藥物濃度分析 ①使用的化學藥品：氟康唑標準品(2mg/ml) 50 ml, 磷酸二氫鈉一水合物(NaH2PO4·H2O), 乙腈、甲醇(HPLC級)、磷酸鹽緩沖液(pH=7.0)和C18SPE columns LiChrolut TMRP-18 (200 mg, 3 ml)。②儀器和色譜條件：反相高效液相色譜系統, 測定洗脫液的吸光度在254 nm, 進樣器為Rheodyne(型號7125)手動進樣。色譜圖用D-7000HPLC數據處理系統處理。流動相23 mM NaH2PO4/MeOH/ACN (82.7: 7.1: 10.2) 通過真空脫氣和超聲處理。CSF樣本的固相萃取(SPE)：氟康唑用固相萃取法從CSF樣本中分離。氟康唑標準溶液：分析物濃度為15.6~1000.0 μg/ml。CSF氟康唑對照標準樣品濃度分別為1.56、3.12、6.25、12.5、25.0、50.0和100.0 μg/ml(5系列)。

2 結果

2.1患者A的靜脈和腦室注射劑量、取樣時間和CSF氟康唑濃度。對于患者A的 CSF氟康唑濃度測定穩定狀態為4.0~10.9 mg/L (CSSmin), 測定時間為靜脈多劑量給藥22 mg/ (kg·24 h)(治療的16~19 d)6 h后和腦室多劑量給藥4 mg/24 h (治療的14~17 d)24 h后。在腦室氟康唑注射4 mg后的24.5 h和23.6 h分別取 CSF樣本, 在第19和20天的氟康唑治療后的濃度測定分別為8.3 mg/L和10.4 mg/L(CSSmin)。患者CSF抽吸體積范圍為18~23 ml/d。

2.2患者B在抗真菌治療的開始階段氟康唑靜脈注射劑量為2.9 mg/(kg·24 h), 在治療的7~9 d抽取CSF樣本, 靜脈注射6~24 h后CSF中未檢測到藥物。在治療的第10天開始腦室注射, 劑量為5 mg/24 h。在靜脈注射后的21、22 d和腦室注射后的12、13 d CSF樣本檢測未發現氟康唑。腦室給藥第14~28天氟康唑的劑量增加到7.5 mg/24 h。在腦室給藥的第26~28天, 給藥后8~24 h獲取CSF樣本未檢測到氟康唑。在腦室給藥第29天抗真菌藥劑量為10 mg/12 h, 第30天的劑量為10.0 mg/12 h或7.5 mg/12 h。CSF取樣時間分別為：氟康唑注射后2、4、6、8、10、12 h, 2 h后CSF中平均藥物水平為(19.54±5.63)mg/L(CSSmax), 在腦室給藥12 h后穩定狀態獲取CSF樣本濃度測定為0.0~0.3 mg/L。患者B的藥代動力學數據Kel范圍為0.1933~0.7850/h, 平均范圍為(0.4654±0.2097)/h。CSF中的半衰期范圍為0.88~3.58 h, 平均范圍為(1.84±0.93)h。2例患者都進行了CSF殺菌和新腦室分流器的植入, 研究中沒有觀察到氟康唑的神經毒性。

3 討論

臨床上, 腦室炎癥治療過程中保持一個有效的CSF殺菌濃度非常困難, 即使是局部用藥(腦室注射)也無法保證藥物進入感染部位［1］。Tucker等［6］分析了氟康唑在8例孢子菌腦膜炎患者CSF和血清中的藥代動力學, 腦室劑量為50 mg/d, 2~6 h和4~12 h后在血清和CSF中的峰濃度分別為2.5~3.5 μg/ml和2.0~2.3 μg/ml。腦室劑量為100 mg/d, 2~4 h和4~12 h后在血清和CSF中的峰濃度分別為4.5~8.0 μg/ml和3.4~6.2 μg/ml。氟康唑在CSF的滲透是客觀的且毒性極小。CSF的濃度給藥4 h后達到高峰, 藥物對中樞神經系統真菌感染的治療展示出優良的藥代動力學特性。Saxen等［4］研究了氟康唑在出生2周內的12名低出生體重嬰兒血清中的藥代動力學, 用藥劑量為3 mg/kg, 濃度分別為24 h后2.4 μg/ml、48 h后1.94 μg/ml和72 h后1.4 μg/ml, 都低于白色念珠菌病原體最小抑菌濃度(>2 μg/ml)。隨后作者使用劑量為6 mg/kg體重, 濃度值增加到24 h后4.34 μg/ml和73 h后3.64 μg/ml更加有效。藥物的處置受腦積水阻礙程度和分流的作用影響, 可以預期藥代動力學參數在化學治療期間的變化［6］。如果藥物濃度在病原體最小抑菌濃度之上, 化學治療的效能與治療時間長度有關。作者已經證明靜脈注射氟康唑不能在CSF檢測樣品中檢測到藥物, 不同劑量腦室給藥后獲得藥代動力學數據表明在腦積水兒童的中樞神經系統和分流感染治療期間對氟康唑監測的必要性。這些結果與已經發表的其他的抗感染化合物的結果相似［2］, 藥代動力學研究可以幫助確認在特定人群中的最佳劑量。

影響腦積水兒童腦脊液(CSF)藥物濃度的重要因素包括：腦室系統的大小、為減低顱內壓(ICP)CSF的去除頻率和CSF的抽吸體積［1-3］, 因此化學療法的藥代動力學研究對于在CNS感染中成功清除病原體、抗菌藥與抗真菌藥的有效利用是非常重要的。

［1］ Dallacasa P, Dappozzo A, Galassi E, et al.Cerebrospinal fluid shunt infections in infants.Childs Nerv Syst, 1995(11):643-649.

［2］ Bafeltowska JJ, Buszman E, Mandat KM, et al.Therapeutic vancomycin monitoring in children with hydrocephalus during treatment of shunt infections.Surg Neurol, 2004(62):142-150.

［3］ Kaufman D, Boyle R, Hazen KC, et al.Fluconazole prophylaxis against fungal colonization and infection in preterm infants.N Engl J Med, 2001(345):1660-1666.

［4］ Saxen H, Hoppu K, Pohjavuori M.Pharmacokinetics of fluconazole in very low birth weight infants during the fi rst two weeks of life.Clin Pharmacol Ther, 1993(54):269-277.

［5］ Terrel CL.Antifungal agents.Part II.The azoles.Mayo Clin Proc, 1999(74):78-100.

［6］ Tucker RM, Wiliams PL, Arathoon EG, et al.Pharmacokinetics of fl uconazole in cerebrospinal fluid and serum in human coccidioidal meningitis.Antimicrob Agents Chemother, 1988(32):369-373.

2014-05-26］

054031 邢臺市人民醫院神經外二科