雌激素與乳腺癌關系的研究進展

廣東省河源市婦幼保健院病理科，廣東 河源 517000

雌激素與乳腺癌關系的研究進展

胡蕾蕾吳東恩

廣東省河源市婦幼保健院病理科，廣東 河源 517000

雌激素是一種甾體激素，具有廣泛的組織分布，包括生殖系統、骨骼、心血管系統等，可誘導乳腺腫瘤的發生。雌激素導致乳腺癌的完全機制仍不明確，但已知其中重要的機制之一就是刺激乳腺癌組織的生長和抑制凋亡。本文就雌激素，雌激素受體與乳腺癌的關系進行綜述。

雌激素；雌激素受體；乳腺癌

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，全世界每年約有100萬新發乳腺癌患者，50萬例患者因乳腺癌而死亡[1]。而在我國乳腺癌的發病率呈明顯上升趨勢,且年齡趨于年輕化[2]。大量研究證實，雌激素暴露是乳腺癌的重要影響因素，因此對雌激素的研究為探討乳腺癌的致病機制及靶向治療提供了有力的依據。

1 ER的結構

雌激素是一種甾體激素，在人體內發現的有三種:雌二醇、雌酮和雌三醇。ER 基因位于第6號染色體, 編碼595個氨基酸, 是分子量為66KD 的蛋白質。

ER有ERα、ERβ兩種亞型, ERα基因主要在子宮內膜、子宮平滑肌、附睪中表達；ERβ基因僅表達于卵巢，睪丸，前列腺和腦、骨等組織。兩者均包含有A～F6個區,分4個功能域。分別為① 轉錄激活功能域：對應A/B段及E/F段，兩處分別命名為配體獨立(AF-1)和配體依賴(AF-2)，配體依賴性的AF-1 和配體非依賴性的AF-2 各自獨立或相互協同發揮激活作用。在AF-1區當雌二醇(E2)缺乏或選擇性雌激素受體調節劑存在時仍能激活基因轉錄，稱為配體獨立，而AF-2區的基因激活與應答功能，受雌激素制約，故稱為配體依賴。ER也可不與DNA直接作用而通過與AP-1、AP-2 或其他的轉錄因子結合而調節基因的表達。②DNA結合域(DBD)：也稱C區域，含兩個鋅指結構，每個鋅指結構包含4個半胱氨酸與鋅離子組成，形成一個指狀突起。③配體結合域(LBD)：對應E/F段，含有與雌激素類化合物結合的袋狀區域，該功能區主要是調節配體與ER 的結合、受體的二聚化和應答基因表達的激活。④ 受體變構過程中的鉸鏈區：對應D段，可穩定DNA 結合功能。

AF-2遇到不同的雌激素會呈現出不同的構像，并決定轉錄靶基因所需要結合的輔助激活因子和輔助抑制因子。ERβ的AF-1功能微弱而AF-2與ERα的AF-2相似，提示它們在轉錄水平對不同的雌激素反應性基因作用不同，即轉錄基因需要AF-1和AF-2時，ERβ的功能較ERα弱；在不需要AF-1時，兩種ER的功能相當[3]。

2 二噁英誘導雌激素受體(ER)降解

二噁英類物質干擾雌激素受體主要有兩種方式：一種是在雌激素缺失的情況下，ER形成ER-AhR-ARNT復合物， 再招募輔激活因子p300，激活ER下游的靶基因。此外，ER-AhR-ARNT復合物能招募泛素連接酶E3復合物(CUL4BAhR)，包括：CUL4B蛋白和 RBX1/ROC1蛋白。RBX1/ROC1蛋白能招募泛素結合酶E2，包括TBL3蛋白、DDB1蛋白，以及ARNT和AhR。ER發生泛素化修飾，該過程需要一系列泛素化酶的催化，最終與靶蛋白底物偶聯并被蛋白酶體識別而降解；另一種方式是：ER-AhR-ARNT復合物中的ER能被二噁英類物質誘導，發生泛素化修飾， 形成泛素鏈， 從而被26S的蛋白酶體識別而降解，導致在需要雌激素的組織中，雌激素依賴性的基因轉錄不能正常進行而發生失衡[4,5]。

3 雌激素在乳腺癌發生發展中的作用

以往研究表明，在內源性或外源性雌激素誘導下，細胞增殖得越快，發生錯誤復制的幾率也隨之增加。而其中重要的機制之一就是刺激乳腺癌組織的生長和抑制凋亡[6]，表現為：

3.1 雌激素誘發乳腺癌 雌激素與乳腺癌細胞增殖試驗的體外研究顯示[7],當體內的E2水平持續≥103pmol/L時，雌激素促進乳腺正常和新生上皮細胞的增殖，從而增加乳腺癌的發病率及復發率[8]。另外體外研究表明，雌激素可促進乳腺細胞的轉化和增加乳腺腫瘤細胞的侵蝕性。此外，雌激素代謝產物通過共價結合的方式與DNA形成不穩定加合物，引起脫嘌呤突變而誘發乳腺癌。

3.2 雌激素信號傳導機制 ①ER信號傳導的經典途徑。雌激素結合于雌激素受體(ER) , 引起ER的構象改變, 而后與雌激素反應元件(ERE) 相互作用, 與轉錄因子和輔助激活子的多蛋白復合體一起激活轉錄，導致正常乳腺細胞表型及生物學特征改變。這條E2-ER-ERE通路在其致癌機制中起到至關重要的作用。同時，生長因子、細胞內激酶與ER通路的分子信息交流可改變ER功能使其轉而促進細胞生長[9,10]。②配體非依賴性的雌激素信號途徑。ER還能和共激活因子相互作用誘導其他轉錄因子(如AP-1)的活化，改變轉錄水平，影響細胞增殖和分化。③ER信號傳導的非經典途徑 。無雌激素反應元件的基因包括Dl、p21和孕激素受體[10]。這樣的基因通過ER和Spl蛋白及API相關轉錄因子相互作用進行調控。Gupta等[11]研究發現，雌激素在ER(-)乳腺癌的發病機理中也具有重要作用，其通過促進非癌細胞的血管發生促進腫瘤的生長。

3.3 雌激素代謝致DNA損傷機制 很多學者認為乳腺癌的發生和暴露于內生雌激素有關，除了雌激素作為生長因子的效應外，雌激素的氧化代謝產物可直接或間接的對雌激素的致癌作用發揮效應。雌激素受體介導和雌激素代謝過程中產生的醌類及半醌類物質在基因復制過程中造成的毒性是引發乳腺癌產生發展的重要因素[12]。雌激素在體內的主要代謝產物為非致癌性的2-羥基兒茶酚雌激素(2-OHE)和致癌性的4-羥基兒茶酚雌激素(4-OHE)[13]。雌激素代謝產物通過共價結合的方式與DNA結合，形成不穩定的加合物，引發脫嘌呤突變而誘發乳腺癌。兒茶酚-O-甲基轉移酶(COMT)催化的O-甲基化是兒茶酚雌激素而其代謝滅活的途徑。由于編碼COMT酶的一種低活性變異體COMT基因的多態性與乳腺癌發病率有關，引起廣泛關注。研究結果顯示，在COMT抑制存在情況下，0.1nmol/L E2即可加重乳腺癌細胞的氧化損傷。即低COMT活性人群中乳腺癌發生率高于普通人群。體外培養的乳腺細胞在雌激素及代謝物的作用下發生的惡性轉化有利地支持了代謝物致乳腺癌的假設[14]。近來又有觀點認為雌激素能導致紡錘體異常形成異倍體，最終引發乳腺癌的發生[15]。

4 ER與乳腺癌的預后

有文獻報道[16]，雌激素可以通過旁分泌FGF/Tbx3信號通路增加包括ER(+)及(-)細胞株在內的其他乳腺癌細胞株中CD44+CD24- 表型的乳腺癌干細胞的比例，通過蛋白質芯片發現這種物質由多種細胞因子構成，包括FGF家族、IGF、BMP家族等，ER陽性細胞刺激ER陰性細胞增殖的作用也可能是通過某種旁分泌途徑而產生[17]。這可能是內分泌治療對乳腺癌患者有效的重要原因之一。

有大量證據表明,乳腺癌都表現出雌激素依賴性。芳香烴受體(AhR)與雌激素受體的抑制性交互應答可能表現為對E2-ER-ERE通路的某些環節的抑制，其中AhR配體誘導雌激素受體降解可能是機制之一。研究發現ER(能被AhR配體如二惡英類物質誘導，發生泛素化修飾，形成泛素鏈，從而被蛋白酶體識別而降解。所以，對AhR與ER的相互間抑制的機制研究為乳腺癌患者帶來極大地福音。

ER與乳腺癌預后的關系可能與ER降低乳腺癌細胞的侵襲性有關。體外實驗表明, ER通過兩種不同的機制降低腫瘤細胞的侵襲性:在配基存在的情況下, ERα通過功能結構域轉錄激活靶基因，提高細胞間黏附性，進而抑制侵襲,經抗雌激素干預后,細胞間黏附大大降低,此粘附性與細胞間的結合部、橋粒相關；相反,在配基缺失時,通過ERα鋅指結構的蛋白-蛋白相互作用而達到抑制乳腺細胞的侵襲[18]。

5 結語

總之，乳腺癌的發生發展是多基因、多因素、多途徑變異積累及相互作用的復雜演化過程。雌激素與乳腺癌的關系是治療乳腺癌的基礎之一。因此，對乳腺癌的靶向治療的研究需要更深入，還需找到一條針對乳腺癌的機理研究及靶向治療的更可行的方案。

[1]Miuer Jw，King JB，JosephDA，et a1．Breast cancer screening among adult women一Behavioral Risk Factor Surveillance System，united states[J]．MMWR Morb Mortal Wkly Rep，2012，61：46-50．

[2]zhang Q，Liu LY，waIIg F．The chaIlges in female physical and childbearing characteristics in china and potential association with risk of breast cancer[J]．BMC Public Health，2012，12：368．

[3]陳淑玲，王庭槐. 雌激素信號途徑與血管內皮生長因子信號途徑的交互作用介導乳腺癌耐藥性[J].生理科學進展,2013，44(2)116.

[4]Liu S，Abdelrahim M ，Khan S，et a1．Aryl hydrocarbon receptor agonists directly activate estrogen receptor α in MCF-7 breast cancer cells．Biol Chem.2006．387(9)：1209-13.

[5]Byun B，Jung Y．Repression of transcriptional activity of estrogen receptor by a cullin3/SPOP ubiquitin E3 ligase complex．Mol Cells，2008，25(2)：289-93.

[6]Yager JD,Davidson NE．Estrogen carcinogenesis in breast cancer[J]．N Eng [ J ] Med，2006，354：270-282．

[7]李治，黃韜，韓明強，田元.雌二醇對不同性質的乳腺原代細胞增殖影響的體外研究[J].中國普外基礎與臨床雜志,2007，5(3)：258.

[8]王文靜，王茂玉.雌激素、Fak與乳腺癌關系的研究進展[J].實用癌癥雜志，2008,1(23):102.

[9]Saundem P, MillarM, Williams K, et al. Exp ression of estrogen receptor beta (ERbeta1) protein in human breast cancer biop sies [ J ]. Br J Cancer, 2002, 86 (2) : 250.

[10]Shupnik MA．Crosstalk between steroid receptors and the c-src-receptor tyrosine kinase pathways：implications for cell proliferation．Oncogene，2004，23(48)：7979-7989．

[11]Gupta PB,Kuperwasser C.Contributions of estrogen to ER-negative breast tumor growth [J].J Steroid Biochem Mol Biol,2006,102(1-5):71.

[12]胡瑋，丁宇. 雌激素硫酸轉移酶與乳腺癌發病的研究現狀[ J ].臨床外科雜志，2012,20(11):823.

[13]楊才明, 夏淑君. HER22 /neu 基因蛋白、BRCA1 和BRCA2基因突變檢測在乳腺癌診斷和治療中的臨床意義[ J ]. 標記免疫分析與臨床, 2005，12 (1) : 43.

[14]Lareef MH，Garber J，Russo PA，et a1．The estrogen antagonist ICI一182-780 does not inhibit the transformation phenotypes induced by 17-beta-es-tradiol and 4-OH estradiol in human breast epithelial cells[J]．Int J Oncol，2005，26(2)：423-429．

[15]Li JJ，Weroha SJ，LingleWL，et a1．Estrogen mediates Aurora -A overexpressio-n,centrosome amplification，chromosomal instability，and breast cancer in female ACI rats[J]．Proc Natl Acad Sci USA，2004，101(52)：18123-18128．

[16]Fillmore C M, Gupta P B,Rudick J A,et al.Estrogen expands breast cancer stem-like cellsthrough paracrine FGF/Tbx3 signaling[J]．Proc Natl Acad Sci USA,2010,107(50)21737-21742.

[17]沈娜，宋海平. 乳腺癌雌激素受體陽性細胞對雌激素受體陰性細胞增殖的影響[ J ].h華中科技大學學報，2012,41(1)：48.

[18]MaynadierM, NirdéP, Ramirez JM, et al. Role of estrogens and their recep tors in adhesion and invasiveness of breast cancer cells [J]. Adv Exp Med Biol, 2008, 617: 485-491.

ResearchProgressonEstrogenRelationshipWithbreastcancer

Estrogen is a steroid hormone,ER is widely spread in tissues including reproductive system ,skeleton and cardiovascular system,could induce breast cancer. Complete mechanism of estrogen cause breast cancer remains unclear,but One important mechanism which is known to stimulate the growth of breast cancer and inhibition of apoptosis.Here is to review the full text on estrogen, estrogen receptor and breast cancer relationship.

Estrogen; Estrogen receptor; Breast cancer

R737.9

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1007-8517(2014)11-0110-02

2014.04.12)