高脂血癥與高血壓相關性及其代謝異常研究進展

殷玥琪 楊立剛 孫桂菊

(東南大學公共衛生學院，江蘇 南京 210009)

造成高血脂、高血壓及其并發癥的原因多種多樣，尤其與代謝異常聯系緊密。本文將對高血脂與高血壓及其代謝異常進行綜述〔1〕。

1 高脂血癥概述

高脂血癥是指血漿中總膽固醇(TC)和甘油三酯(TG)含量升高，實際上是血漿中某一類或某幾類脂蛋白比正常標準升高的表現，可分為三類:①單純性高TC血癥：空腹血清TC增高，TG正常或略偏高;②單純性高TG血癥：空腹時血清TG含量增高，TC含量正常或略偏高;③混合型高脂血癥：空腹血清TC和TG含量均有增高。血清TG含量很高時，血清混濁呈淘米水樣或呈牛奶樣顏色。林建潮等〔2〕對確診的400例高脂血癥患者進行自填調查問卷并進行一般體格檢查(如身高、體重、腰圍、血壓)。結果顯示，高血壓、腹部肥胖、每天雞蛋食用量為高脂血癥的危險因素。

2 高脂血癥與高血壓的相關性

高血壓的危害在于能導致心、腦、腎等多個器官和系統病變。高血壓和高脂血是導致動脈硬化的危險因素。高血壓患者50%伴有血脂異常，二者合并危害更大〔3〕。陳紅艷等〔4〕報道血脂異常導致高血壓，其機制可能與脂質異常損害血管內皮功能，導致血管反應性異常等因素有關；另外，血脂異常的患者，血液黏稠度升高，血流阻力增加，從而造成高血壓。秦揚等〔5〕報道高血壓的并發癥很多，其中高脂血癥是最常見。此外，吳應紅等〔6〕報道高血壓和高脂血癥兩者發病率呈正相關。

2.1高血壓合并高脂血癥的發病機制

2.1.1受體的作用機制 凝集素樣氧化型低密度脂蛋白受體1(LOX-1)是氧化型低密度脂蛋白(oxLDL)的特異性受體，可結合、中和和降解oxLDL。LOX-1 蛋白是分子量為50 kD 的Ⅱ型穿膜糖蛋白，屬于清道夫受體家族。鄭禮杰等〔7〕報導高血壓、高脂血癥可通過LOX-1 互相促進彼此的病理生理進程。LOX-1 與內皮型一氧化氮合酶(eNOS)、腎素-血管緊張素-醛固酮系統、內皮素1、內皮素轉化酶1 相互作用，共同促進高血壓的發生發展。另外，有研究表明，異常升高的ox-LDL 和小而密集低密度脂蛋白(sd-LDL) 是高脂血癥衍變成動脈粥樣硬化病變的關鍵因子〔8〕。Yan等〔9〕也得出相似結論，認為LOX-1是導致肥胖及其并發癥的重要因素。

2.1.2與基因的關聯 高密度脂蛋白膽固醇(HDL)有對抗動脈粥樣硬化(AS)的性質，人類血漿對氧磷酶(paraoxonase，PON)與HDL相連接，能阻止低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)脂質過氧化物的形成。已有研究表明PON1 55 M等位基因是高血壓的危險因素，而高血壓是AS性腦梗死的獨立危險因素。王燕飛等〔10〕報道中國人PON1基因第55位密碼子的多態性與AS性腦梗死合并高血壓有關，M等位基因是高血壓并發AS性腦梗死的危險因素之一。并且PON-1基因多態性與酶活性密切相關，在一定程度上決定了其抗氧化能力，與AS、冠心病的發病密切相關。

2.2高血壓合并高脂血癥相關病變 血管早期病變是指以AS和動脈硬化為典型特征的動脈血管結構與功能病變。翁春艷等〔11〕報道高脂血癥會加速高血壓病患者的動脈硬化，其機制主要是由于血壓升高時，血管內部張力、剪切力等發生變化，使血管內膜增厚及內皮損傷，導致血管內皮通透性增加；而血TC沉積于血管內膜下，并激活巨噬細胞等炎性細胞吞噬TC，形成泡沫細胞并激活血小板，釋放各種促凝血及促生長因子，促使纖維組織增生及平滑肌細胞增生和遷移，從而導致AS的形成。

此外，劉燕等〔12〕報道高血壓可使頸動脈內中膜增厚及斑塊數增多，進一步證實高血壓可加重AS。

張遠梅〔13〕報道血小板活化的一個重要的特異性標志為血小板P選擇素(CD 62 p)，其在血栓的形成過程中起重要的作用。而當血液中CD 62 p升高時，提示有發生心血管事件的危險。高脂血癥會損傷血管的內皮細胞，產生血小板活化因子，促進血小板的聚集。高血壓可能單獨引起血小板的部分活化。而高血壓伴高脂血癥組的血小板最大聚集率(PagT)和CD 62 p明顯高于對照組，可能是患者血管內皮細胞損傷造成的血小板活化。

這些研究都表明高血壓與高血脂有一定的相關性，其發病常常相伴出現，病情相互影響，發病機制因果相關。

3 脂代謝異常的機制

經常與肥胖和高血脂聯系在一起。煙酰胺腺嘌呤二核苷酸氧化酶(NADPH)是在脂肪與TC合成中的一個基本的還原當量。細胞之中依賴NADP+的異檸檬酸脫氫酶(IDPc)被認為是為細胞提供NADPH的關鍵酶。Woo 等〔14〕報道少量IDPc的表達受RNA的干擾抑制小鼠3T3-L1脂肪細胞的分化和脂肪生成。微量IDPc表達是由IDPc小核RNA導致分化和TG水平的降低并且脂肪形成的蛋白質表達也降低了培養細胞對葡萄糖的攝取。此外，氮氧化物(Nox)活性的衰減和活性氧伴隨IDPc減少都與脂肪的形成被抑制有關。體重減輕和TG水平降低還與食源性肥胖的小鼠短發夾RNA(shRNA)轉導因子有關。

張若青等〔15〕報道餐后高脂血癥是形成AS的基礎，是心血管疾病事件發生的危險因素。其機制可能為：①高甘油三酯血癥可導致凝血及纖維蛋白溶解功能異常，促進動脈血栓形成；②高甘油三酯血癥可使LDL-C向小而密的亞型轉化，顯著增強致AS作用；③餐后高脂血癥可導致動脈壁細胞脂質的沉積，促進泡沫細胞的形成。因此，控制餐后血脂對預防心血管病變具有重要意義。

楊利國〔16〕報道稱代謝綜合征(MS)患者在脂餐后的血脂代謝紊亂與血管內皮損傷密切相關，且其中TG濃度的升高可能是引起MS患者血管內皮功能紊亂的主要原因。乳糜顆粒和極LDL稱TRL，TRL是血漿中TG主要的存在形式，MS患者餐后血脂，尤其是TG可能通過直接或間接途徑導致血管內皮NO與內皮素(ET)失衡，從而引起血管內皮功能的損傷。脂餐后的血脂代謝紊亂與血管內皮功能損害密切相關，且其中TG濃度的升高可能是引起MS患者血管內皮功能失調的主要原因。

模型動物食源性代謝紊亂類似于人類MS。Chen等〔17〕報道C57BL / 6 j小鼠，喂給高脂飼料有患高血脂和糖尿病的傾向，然而以C57BL / 6 j小鼠為模型得出的相關數據還無法與人類的身體指標相匹配。

生物體內脂質代謝需要大量的血漿脂蛋白的參與，載脂蛋白 B (ApoB48)是血漿脂蛋白的組成成分，主要由小腸合成，在食物脂肪的吸收、 轉化過程中起著十分重要的作用。黃微等〔18〕報道升高的空腹血清 ApoB48 水平可能是高脂血癥以及正常血脂個體潛在AS的危險因素。其機制可能與新生的乳糜微粒在血管內皮脂肪酶的作用下，水解掉大部分TG后變小成為富含TG酯的顆粒，通過動脈血管壁沉積形成粥樣斑塊有關。也有研究表明脂蛋白a與冠狀動脈疾病進展有相關性，降低脂蛋白a有可能阻止疾病的進展〔19〕。此外，陳家堅等〔20〕報道血脂代謝異常與炎癥反應可能存在一定的相關關系，觀察高脂血癥患者血清超敏C-反應蛋白(hs-CRP)與TG、TC、LDL-C、(APO-B)呈正相關，且高脂血癥組檢測指標均明顯高于對照組，說明hs-CRP是心血管疾病的一項獨立危險因素，與血脂聯合檢測對AS，冠心病的診斷、治療及預后判斷有重要價值。

有研究表明，脂聯素是一種主要由脂肪組織分泌的脂肪細胞因子，具有調節糖脂代謝、增強胰島素敏感性、抗炎和抗AS等多種作用。郭曉紅等〔21〕報道在脂聯素介導的信號通路中，脂聯素首先與脂聯素受體(AdipoR)位于膜外的羧基端結合，再通過AdipoR膜內的氨基端與信號接頭蛋白結合，進而激活下游的多條信號通路，其中腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)是脂聯素信號通路中的關鍵分子，活化的AMPK可以使其下游多種胞質信號分子磷酸化，介導細胞能量代謝。脂聯素、脂聯素受體及其下游信號分子的改變與代謝紊亂和心血管疾病的發生發展密切相關。

脂代謝紊亂還與其他信號通路密切相關。王文正等〔22〕報道Leptin 介導的JAK/STAT信號通路主要參與脂類代謝的調節。Leptin 是肥胖基因(ob)編碼的一種蛋白質類激素。肉堿棕擱酞轉移酶-1(CPT-l)位于線粒體外膜上，催化長鏈脂酰CoA 與肉堿形成脂酰肉堿，是脂肪酸氧化的一個限速酶。JAK是一類胞質內非受體型可溶性酪氨酸蛋白激酶。信號轉導和轉錄激活因子(STAT)是一種能與DNA結合的蛋白家族，與酪氨酸磷酸化信號通路耦聯，發揮轉錄調控作用，由JAK激酶激活STAT蛋白的信號傳遞通路稱為JAK/STAT通路。JAK/STAT信號通路激活后CPT-1的表達水平升高，通過促進脂肪酸分解而參與脂類代謝的調節。

另外有研究表明高脂能夠促進血管平滑肌細胞(VSMC) 的增殖遷移，而增殖的 VSMC 可以表達更多的TC攝入性受體，從而促進脂質的攝入，而wnt 信號通路對平滑肌增殖具有重要影響。莊瑜等〔23〕報道在高脂環境下，大鼠VSMC內的wnt/β-catenin 通路被激活，同時 VSMC 增殖增加、并由收縮型向合成型轉變；說明高脂血癥的大鼠 VSMC 中Wnt/β-catenin 經典通路已經被激活，wnt/β-catenin 通路可能是高脂促進 VSMC 增殖的一條途徑。研究還表明wnt/β-catenin 通路激活后能促進VSMC 的增殖，而抑制該通路可以通過抑制VSMC的增殖。

蛋白酪氨酸激酶(PTKs) 是一組能催化底物蛋白酪氨酸殘基磷酸化的酶蛋白，參與許多信號轉導途徑。脾酪氨酸激酶(Syk) 是一種非受體型蛋白酪氨酸激酶，在多種細胞中表達，主要是血液細胞、血小板，其他如血管內皮細胞、血管平滑肌細胞、肝細胞等。孫麗等〔24〕報道Syk與血管內皮功能之間有重要聯系，并與泡沫細胞的形成密切相關，參與AS形成。

Hilgendorf 等〔25〕的最新研究也得出一致結論，認為抑制Syk可降低AS的炎癥過程，并降低斑塊的發展。LDL受體缺陷小鼠進食高TC的飲食，輔以Syk 抑制劑fostamatinib 16 w，結果動脈粥樣硬化病變的大小與各自的對照組相比呈劑量依賴性減少到(59 ± 6)%，同時fostamatinib 治療的動物的病變中含較少的巨噬細胞。因此，Syk 很可能是抗AS潛在的靶點，針對Syk 的藥物研發將是治療AS 藥物發展的新方向之一。瘦素被認為是一種抗肥胖荷爾蒙，它從脂肪組織分泌。Hosoi〔26〕報道進行循環瘦素行為的大腦和下丘腦減少了食物的攝入量。

另外，Motiwala 等〔27〕報道，激活維生素D可以減少神經激素的激活，抑制炎癥反應，并抑制心室肥大。

Halle等〔28〕報道癌癥治療中的放射治療會增加心血管疾病的發生，此種血管的病變與一種慢性炎癥和AS觀察相似之處，kappa b(NF-κB)轉錄因子激活可能是原因之一。然而,引發NF-κB激活尚不清楚，也許與活性氧或直接涉及DNA的損傷有關。因此，癌癥病人放射治療時的輻射劑量就顯得尤為重要。脂代謝異常的發生機制十分復雜，如今還未找到一個統一的說法，只有相關的可能機制供我們參考。

4 高脂血相關疾病的診斷與預防

血脂異常是AS性心腦血管疾病重要危險因素。 以往的檢測指標往往是LDL/HDL比值、 血漿致動脈硬化指數(AIP)、 動脈硬化指數(AI)、TG/HDL比值以及膽固醇(CHOL)/HDL比值等AS的有效風險預測指標。葉桂云等〔29〕報道反映致AS脂蛋白顆粒總和的apoB與反映抗AS HDL顆粒總和的apoA-1比值，較LDL和其他常規脂質指標更能準確反映心血管事件風險。文章指出apoB/apoA-1晝夜變異系數<2%，且取樣不受時間限制，無需禁食。對比6項風險指數，以apoB/apoA-1差異最明顯，該指標在預測血管硬化風險中最具代表性。王偉杰等〔30〕報道脂肪肝程度與高脂血癥呈正相關性，即脂肪肝的程度越重，高脂血癥的檢出率越高。文章檢測結果顯示中度及中度以上脂肪肝患者高脂血癥的檢出率高達80.67%。

相關研究表明，回聲跟蹤(ET)技術通過采集血管管壁運動所產生的射頻信號，利用相位跟蹤技術實時顯示管徑變化曲線，自動分析多項血管彈性指標，不僅可以了解血管形態學病變的早期變化，還可通過測定收縮期和舒張期動脈內徑的變化，計算動脈血管的壓力應變彈性系數( Ep) 、僵硬系數(β)、動脈順應性(AC)、脈搏波放大指數(AI)、脈搏波傳導速度(PWVβ)等動脈功能參數，均可反映動脈的順應性、血管彈性和血流阻力，具有準確、可重復性好、敏感性高的優點。

郭華莉等〔31〕(2009)報道高脂血癥患者雖然早期動脈內中膜厚度增厚(IMT)與正常人無明顯差異，但是ET結果顯示患者Ep、 β值、 AI和PWVβ增高， AC顯著減低(P﹤0.05)，此時已經存在著二維超聲不能發現的動脈功能變化，動脈僵硬度已顯著升高，預示血管內皮功能已經受到一定程度的損害，AS的病理生理過程已經開始。因此IMT對早期動脈僵硬度異常的判斷敏感性較低，作用相對有限， ET技術在高脂血癥了解動脈僵硬度方面具有顯著的優勢。

一些研究借助某些造影劑(如:抗體或肽段)與AS斑塊中某些成分或分子可發生特異性結合，并利用MRI(成像技術對其示蹤，可大大地提高AS斑塊檢出率及對某些斑塊進行特征性的描述。目前，已有多種斑塊成標記物用于磁共振成像(MRI)研究，一旦分子MRI 成功地成為動脈粥樣硬化的一種臨床篩查工具，臨床上AS患者的治療將實現個體化〔32〕。

孫桂菊等〔33〕研究結果顯示腹型肥胖組進食高脂負荷流質混合膳0.5、1、2、4、6 和8 h后TG水平高于體型正常組(P<0.05)，HDL-C 顯著低于體型正常組(P<0.01)。其心血管疾病等慢性疾病危險性高于體型正常人群，對該部分人群應采取針對性措施預防疾病的發生。

有研究表明β-葡聚糖可以改善餐后血脂分布，降低肝臟脂質含量。如申瑞玲等〔34〕(2009)將58只雄性大鼠隨機分為基礎組和模型組，分別飼喂基礎飼料和高脂飼料，并將造模成功的高脂血癥大鼠隨機分為高脂對照組、添加燕麥β-葡聚糖低、中、高劑量組，分別飼喂不同含量的β-葡聚糖高脂飼料。6 w后分別測定大鼠空腹(禁食12h)和餐后相關指標。結果表明不同劑量β-葡聚糖都極顯著降低大鼠空腹血漿TC、LDL-C、ApoB水平。

此外，趙水平等〔35〕報道輔酶A可有效降低高脂血癥患者的TG水平且安全性良好。輔酶A是廣泛參與體內糖、脂肪及蛋白質代謝的重要生物活性物質。體內缺乏輔酶A可能會影響脂肪酸的分解代謝，影響TG的清除。

Kinka-cha干葉金花茶可以幫助降低患代謝綜合征的風險，其機制可能與其抗氧化作用有關〔36〕。

沈學耕等〔37〕調查表明同一地區不同職業人群高血壓、高血糖、高血脂即臨床所稱“三高癥” 發病率不同，公務員組的發病率明顯高于工人組。

高血壓與高血脂已經成為當今威脅人類健康的疾病，然而其發病機制十分復雜，Verma等〔38〕報道高TC血癥患者廣泛存在過度治療或治療不足的情況，其原因是內科醫生過分強調LDL水平、依賴風險數據。

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