中西醫治療類風濕關節炎的研究進展

許 蕾 解思濤 譚 磊 郭文韜 于海躍 李國君

(雞西市人民醫院中西醫結合科風濕病科，黑龍江 雞西 158100)

類風濕關節炎(RA)是一種慢性進行性關節病變為主的自身免疫疾病〔1〕。RA發病率全球為0.5%～1%，我國為0.32%～0.36%，有近千萬RA患者〔2〕。因診斷與治療的不當，本病有較高的致殘率，嚴重是危及生命。RA典型的癥狀為周圍性、對稱性的多關節炎，病情和病程在臨床表現上有個體差異。

1 現代醫學對RA認識、治療的現狀和新進展

1.1現代醫學對RA病因病理發病機制的研究

1.1.1病因 RA屬于系統性自身免疫性疾病，易感基因、感染因子、自身抗原，類風濕因子(RF)等主要致病性抗體的產生及其數值的變化與RA病情的發展有著密切關系。RA的起始因素和持續因素的明確是治療并研究RA的要點。多種因素與本病的發生相關，主要包括感染因素、遺傳傾向、內分泌因素。研究發現〔3〕，疲勞、外傷、寒冷、潮濕、吸煙及精神等因素也能刺激RA的發生。大型流行病學研究證明上述病因與RA的發病有關。

1.1.2發病機制 抗原被巨噬細胞或巨噬細胞樣細胞吞噬、消化、濃縮，與Ⅱ型主要組織相容性復合物(MHC-Ⅱ)結合，被其T細胞的受體識別并活化從而分泌大量致炎因子激活B細胞產生大量抗體〔4〕。滑膜中T細胞(CD4+T細胞)活化和巨噬細胞活化，可產生大量細胞因子，參與炎癥反應，如腫瘤壞死因子(TNF)-α促使滑膜處于慢性炎癥狀態，破壞關節軟骨和骨，造成關節畸形〔5，6〕。

1.1.3病理 血管翳(絨毛)滑膜細胞增殖，大量淋巴細胞(大部分為CD4+T細胞)聚集，新生血管、纖維母樣細胞和纖維組織形成。類風濕結節是血管炎的另一種表現，結節中心為纖維素樣壞死組織，周圍有上皮樣細胞浸潤，外被以肉芽組織。肉芽組織間含大量的淋巴細胞和漿細胞聚集。基質金屬蛋白酶(MMPs)是關節破壞的主要效應酶，間質結締組織細胞退化使RA軟骨、骨質發生改變。MMPs是RA關節侵蝕的中心酶能消化RA連接組織〔7，8〕。在RA發病過程中，滑膜成纖維細胞(RASFs)和滑膜細胞分泌的MMP-1、3等，均以酶原的形式存在，激活因子刺激其裂解為活性分子而發揮作用。體外培養的滑膜細胞產生高濃度的活性膠原酶和基質分解素及酶原，破壞MMPs/金屬蛋白酶組織抑制物(TIMPs)的平衡，使組織受到損傷〔9，10〕。軟骨、骨質及微血管基底膜和間質成分可被MMPs降解〔11〕。實驗證明，RA病人的關節功能狀態與MMP-3有關〔12〕。

1.2實驗室指標在RA發病過程中的反應

1.2.1紅細胞沉降速率(ESR) 將抗凝血放入試管中垂直靜置，紅細胞由于密度較大而下沉。通常以紅細胞在第一小時末下沉的距離表示紅細胞的沉降速度。ESR快慢與血液黏度，尤其與紅細胞間的聚集力有關系。紅細胞間的聚集力小，ESR就慢，反之就快。

1.2.2C-反應蛋白(CRP) 是一種能與肺炎球菌C多糖體反應形成復合物的急性時相反應蛋白。參考值：<10 mg/L。(1)CRP其升高幅度與感染的程度呈正相關。(2)CRP與炎癥因子具有一定相關性：患病時，CRP增高早于白細胞，當病情緩解時，迅速恢復正常，有明顯的敏感性。 (3)CRP可鑒別細菌與病毒感染：一旦發生炎癥,CRP水平即升高,而病毒性感染CRP大都正常。(4)惡性腫瘤患者CRP多數上升：不受放療、化療和皮質激素治療的影響,用于預測腫瘤的進程、療效。因其是炎癥反應的敏感性指標，故臨床上用于RA臨床療效的評估。

1.3治療

1.3.1非藥物治療 急性期，尤其是發熱及內臟累及的患者，應減少活動，注意休息。恢復期應適當進行關節的功能鍛煉，預防肌肉萎縮，維持關節功能。還應加強健康知識教育，增強戰勝疾病的信心。

1.3.2藥物治療 治療RA的藥物分為非甾體抗炎藥(NSAIDs)、慢作用抗風濕藥(SAARD)、糖皮質激素、植物藥、生物制劑、抗原變構肽等。

1.3.3.1NSAIDs NSAIDs是最常用的抗風濕藥，作用快，能緩解癥狀，但不能阻止RA病情的發展。作用機制是抑制環氧化酶(COX)產生前列腺素，從而達到抗炎作用。應根據病人個體化病情的選擇使用NSAIDs。根據治療目的選擇用量，小劑量止痛；大劑量抗炎。用藥3～4 w后起效。此類藥物能改善癥狀，病程及關節破壞不能改變，應分析患者長期用藥的風險/效益比。

1.3.3.2SAARD 含改善病情抗風濕藥(DMARDs)及免疫抑制劑兩大類藥物。通常起效慢，可影響患者的自身免疫過程，阻止或延緩病情發展，還可改善實驗室指標，但緩解疼痛作用差。包括甲氨蝶呤(MTX)、來氟米特(LEF)、柳氮磺胺吡啶(SSZ)、金制劑、抗瘧藥、硫唑嘌呤。

1.3.3.3糖皮質激素 糖皮質激素有較好的抗炎和抑制免疫的雙重作用：①關節外較重的RA患者。②關節炎癥狀重且DMARDs尚未起效，起“橋治療”作用。小劑量激素聯合DMARDs治療RA對延緩骨關節破壞效果較好。③用于關節腔局部注射，緩解關節腫痛癥狀，少于3次/年，否則繼發感染或形成類固醇晶體性關節炎。

1.3.4生物制劑 生物制劑可控制癥狀及延緩病情，研究表明多種免疫因子在RA發病中起著關鍵作用，TNF即是其中之一。目前通過美國FDA認證的用于RA治療的TNF-α拮抗劑有3種：infliximab、etanercept及adalimumab、重組的人IL-1受體拮抗劑anakinra。3種TNF-α拮抗劑均可降低RA患者血清中致炎性細胞因子及急性期反應物的濃度，改善RA患者的癥狀和體征、保護關節、減緩并阻止骨質破壞，部分臨床癥狀及體征未改善的患者，其影像學顯示病情得到控制。但此藥并非特效藥，且停藥后病情會反復。

1.3.5抗原變構肽 研究RA患者的免疫功能從干細胞水平和基因水平出發，開辟RA發病機制的新途徑，預期根治RA。我國首次證實抗原變構肽能夠治療RA〔13〕。

1.4手術治療 目前各種抗風濕藥物不能阻止疾病的發展，僅能緩解癥狀，進而出現關節的畸形和病殘〔14〕。近年患者對生活質量的要求提高，手術治療RA成為治療的選擇方案。

2 中醫學對RA的認識和新進展

RA屬于中醫學“痹證”范疇，又稱“歷節”、“鶴膝風”、“頑痹”、“尪痹”，具有遍歷關節腫痛，纏綿難愈等特點。痹者，閉也，閉塞不通，指因風、寒、濕、熱等外邪入侵人體，使經絡閉阻、氣機不暢導致肌肉、骨筋、關節酸麻脹痛、重著、屈伸不利及關節紅腫熱痛等為主要病證。

2.1RA病因病機 痹證是由正氣不足，感受風、寒、濕、熱之邪所致。正氣不足、腠理不密、衛外不固是內因；外邪入侵，肌肉、關節、經絡痹阻而成痹證。《靈樞·五變》曰：“粗理而肉不堅者，善病痹”。

2.1.1風寒濕邪，侵襲人體 由于外在環境因素，導致風寒濕邪乘機侵襲機體，流注關節、經絡，氣血痹阻發而為痹。由于感邪偏盛不同，臨床癥候也不同，如《內經·素問》所闡述，分疼痛游走不定的行痹；寒凝痛甚的痛痹；肢楚麻木重痛的著痹。

2.1.2感受熱邪，或郁久化熱 感受風熱之邪，與濕邪相并，致風濕熱邪合而為患。素體陽虛、陰虛發熱、感受熱邪流注關節經絡，郁而化熱，出現關節紅腫疼痛、發熱等癥狀，此為熱痹。如《金匱翼·熱痹》曰：“熱痹者，閉熱于內也……臟腑經絡，先有蓄熱，而復遇風寒濕氣客之，熱為寒郁，氣不得通，久之寒亦化熱，則痹翕然而悶也”。

2.1.3痰濁瘀血 痰濁與瘀血既是病理產物，也是致病病因。痰瘀作為病因，因痰、瘀偏重或痰瘀并重的偏盛不同，則臨床表現不同。若以痰濁痹阻為主，因痰濁流注關節，則關節腫脹，肢體頑麻;若以瘀血為主，則血瘀停聚，脈道阻澀，氣血運行不暢則痛，表現為肌肉、關節刺痛，痛處不移，痛處拒按，局部腫脹或有瘀斑。痰瘀為有形之物，若痰瘀互結，痹阻經脈，留著關節、肌肉，則肌肉、關節腫脹疼痛，留于肌膚，則見痰核、硬結或瘀斑；痰瘀深著筋骨，則骨痛，關節變形、屈伸不利。可見痰瘀痹阻是RA中的重要證候。故清代董西園·《醫級·雜病》曰“痹非三氣，患在痰瘀”，應視為《內經》痹病病因學的一個發展。

痹證日久，可見三種病理變化：一是病久氣血耗傷，可見不同程度的氣血虧虛之癥候；二是痹癥日久不愈，復感于邪；三是病邪由經絡而病及臟腑，出現臟腑痹的表現，心痹常見，如《素問·痹論》：“五臟皆有合，病久而不去者，內舍于其合也。”“心痹者，脈不通，煩則心下鼓，暴上氣而喘。”

綜上所述，痹證的發生是內因與外因互相作用的結果，外在的致病因素是外邪侵襲，六淫雜至，內在基礎是正氣虛弱，營衛氣血失調、臟腑功能紊亂及瘀血濁阻閉經絡。

2.2中醫藥治療現狀 對于痹證的辨證，首先分辨風寒濕痹和熱痹的不同。痹證由感受風寒濕邪所致，故根據感受外邪不同，而有祛風、散寒、除濕、清熱及舒筋活絡治療的基本原則，后期因入臟腑，出現肝腎陰虛之證，故應配伍補益之劑。

2.2.1專方、經驗方治療 汪艷玫等〔15〕應用活絡通痹湯(藥物組成為木瓜、制川草烏、當歸、黃芪、桂枝、羌獨活、伸筋草、甘草、淫羊藿等)治療RA 60例，用藥3個月后，患者臨床治愈率達95%。謝斌等〔16〕用桂枝芍藥知母湯(桂枝、知母、芍藥、甘草、制附子、麻黃、白術、防風)治療RA 2個月后，總有效率達87.5%，療效滿意，RF、CRP、血沉、IgA、IgG及補體C3與治療前比較有明顯差異(P<0.05)。孟春陽〔17〕用祛濕活血湯(雷公藤、威靈仙、全蝎、川芎、細辛、烏梢蛇、蒼術、石膏、獨活、木瓜、制附子、丹參、知母)治療RA,療程為2個月，總有效率87.5%。劉書珍等〔18〕運用八花八藤湯(金銀花、芙蓉花、紅花、木模花、金蓮花、凌霄花、野菊花、山茶花、黃藤、紅藤、石楠藤、海風藤、青風藤、雞屎藤、絡石藤、寬筋藤)隨癥加減治療本病，總有效率為96%。楊來祿等〔19〕消關湯隨證加減治療RA 84例，總有效率為86.9%。處方為羌獨活、薏苡仁、防風、制馬錢子、甘草當歸、白芍、淫羊藿、烏梢蛇、蠶砂。寒濕者加桂枝、烏頭、白芥子、麻黃；濕熱為主者白芍加量，加用土茯苓、石膏、忍冬藤；痰濁瘀阻者加用蜈蚣、全蝎、莪術、三棱、天南星、白花蛇舌草；骨痛甚者加用骨碎補、補骨脂；氣血虧虛者加用人參、阿膠、黃芪；肝腎陰虛者加山茱萸、枸杞子、杜仲、熟地。

2.2.2中成藥治療 中成藥治療RA有確切的療效，毒副作用弱，使用前景較為廣闊。中成藥劑型上有傳統的丸劑、片劑、散劑、膏劑，亦有膠囊、針劑及沖劑等。王生林〔20〕應用保安萬靈丹(《外科正宗》中著名方劑)治療RA 50例，達96%的總有效率。白建蘭等〔21〕用復方青麻膠囊 (含鍛青麻皮、當歸、川芎、制馬錢子、血余炭、金毛狗脊、每粒含生藥0.5 g)治療RA 78例，每日3次口服， 藥引為黃酒，根據患者病情及耐受情況的不同，每日每次增加1粒，可加至9粒/每次，45 d后總有效率達93.6%。胡寶賢等〔22〕采用路路通治療RA關節功能障礙，每日靜點路路通500～750 mg+0.9%氯化鈉注射液250 ml一次，治療結果顯示療效顯著，達96%的總有效率。耿元卿等〔23〕用痹痛靈顆粒(制川烏、麻黃、桂枝、蜈蚣等)治療寒濕阻絡型RA，結果表明痹痛靈顆粒有調節細胞免疫和抑制體液免疫作用。可使IgA、IgM、IgG的水平降低，平衡Th/Ts，從而使抗體的體液免疫受到抑制。

2.2.3單味藥治療 單味藥物因其單一的成分，故其代謝途徑、有效成分、作用靶點及毒副作用明晰。吳燕等〔24〕分別用白芍總甙(帕扶林)0.69 g，2次/d口服和MTX 10～15 mg/w治療兩組RA患者，3個月后，分別在6、12 w對療效進行評估。結果顯示兩藥療效相近，且患者對白芍總甙的耐受性強。張立亭等〔25〕用山蒼子根和山蒼子治療RA 92例，分為三組〔山蒼子根低劑量組(77.77%總有效率)、大劑量組(88.63%總有效率)和山蒼子組(58.33%總有效率)〕進行治療，近期顯效率大劑量組明顯，結果顯示山蒼子根對RA療效確切。袁波〔26〕用大劑量(≥60 g)生黃芪發揮補氣、透表的作用，治療RA虛證、陰寒為重者有獨特療效。

RA是臨床較為嚴重的一種慢性難治性疾病，由于其發病機制尚未明確，臨床尚未找到一種理想的藥物能完全治愈此類疾病。西醫對單一靶點起效快、作用精確、局部療效明顯，但作用范圍窄，對全身性疾病難于奏效。中醫中藥是多途徑、多層次、多靶點的綜合作用，作用廣泛、對全身性疾病療效好。近年來報道較多的基因治療及生物制劑靶向治療等方法臨床療效較好，但是技術尚未完全成熟，因此，對于RA的治療還有待進一步研究探索。

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