腸道菌群與心血管疾病的研究進展

趙 瑩 付 軍

(吉林大學第一附屬醫院，吉林 長春 130012)

腸道菌群被喻為人體的“微生物器官”，參與、輔助宿主能量代謝，調節先天與獲得性免疫，構成人體腸道的生物學屏障〔1〕。研究顯示，腸道菌群結構紊亂不僅與消化系統、內分泌系統、腫瘤等疾病相關，而且與心血管疾病的發生相關。腸道菌群可能通過參與調解宿主膽固醇代謝、氧化應激和炎癥導致動脈粥樣硬化發生，從而促進心血管疾病的發生、發展。

1 腸道菌群概述

人體攜帶細菌數量1014，基因數量300萬個，是人類自身基因的100倍，總重量1.275 kg，其中1.0 kg細菌寄居在胃腸道，包括30 屬500種，以厭氧菌為主。腸道中數百兆的微生物與人類共生，其中雙歧桿菌、乳酸桿菌、乳鏈球菌等占80%，對人體有益，產氣莢膜桿菌、假單孢菌、糞腸球菌、葡萄球菌、綠膿菌等有害〔2〕。腸道菌群像人體器官一樣消耗、存儲和重新分布能量，生理性地調控重要化學物質轉化，通過復制來維持和修復自身，并與宿主之間進行信息交流，人體為腸道菌群提供生命活動的場所，同時宿主的年齡、營養、免疫狀態、腸道內的消化底物及周圍環境的改變等因素可以改變腸道菌群的結構〔3〕。腸道菌群結構紊亂不僅可以引起宿主腹瀉、便秘、腸炎等消化系統疾病，還會誘發腫瘤、內分泌及心血管系統疾病。益生菌源于希臘語“對生命有益”,是腸道的固有菌群結構，主要是乳酸菌類，如乳酸桿菌、雙歧桿菌等。益生菌可調節宿主的腸道菌群，提高機體對營養物質的消化與吸收，調節機體免疫功能，降低血膽固醇水平〔4〕。

2 腸道菌群與心血管疾病

2.1腸道菌群與膽固醇代謝 血清膽固醇水平與冠狀動脈粥樣硬化性心臟呈正相關。低密度脂蛋白(LDL)是轉運肝合成內源性膽固醇的主要形式。LDL可進入動脈壁內皮下間隙，被氧化后由巨噬細胞攝取形成泡沫細胞，促進動脈粥樣硬化產生〔5〕。膽汁酸是膽固醇在肝臟的代謝產物，膽汁促進脂肪酸的吸收、排泄及溶解〔6〕，同時膽紅素是強有力的生理性抗氧化劑，進入腸道的初級膽汁酸由腸道的細菌酶催化膽汁酸的去結合反應生成次級膽汁酸，且體內10%的膽固醇由小腸合成〔7〕。腸道菌群不僅能調節能量代謝途徑中的某一環節，還可以通過改變菌群結構或調節宿主脂代謝相關蛋白酶來影響宿主能量平衡。膽汁酸主要通過負反饋機制調節自身代謝，膽汁酸增多激活法尼酯衍生物X受體(FXR)，抑制膽汁酸合成的限速酶——膽固醇7α羥化酶(CYP7A1)轉錄，膽汁酸合成減少〔8〕。研究發現，小鼠腸道菌群通過降低一種天然的FXR拮抗劑——牛磺β鼠膽酸水平調控小腸中FXR受體，減少膽汁酸的合成，從而血清膽固醇水平升高〔9〕，促進動脈粥樣硬化產生，導致心血管疾病的發生、發展。

腸道菌群結構失衡可以促進動脈硬化的發生，但益生菌同時對心血管存在保護作用。研究〔10〕表明，雙歧桿菌等微生物通過由bsh基因編碼的胞內酶——膽鹽水解酶(BSH)水解氨基化合物，使膽鹽去結合的作用，阻斷腸-肝循環，可以降低血清膽固醇。益生菌M7-5、M2-1可通過抑制肝臟FXR、上調肝臟LXR的表達促進機體膽汁酸排泄，從而降低膽固醇水平。他汀類藥物可發生橫紋肌溶解，貝特類藥物可增加非冠脈疾病死亡率，膽酸結合樹脂類藥物未發現降低疾病總死亡率〔11〕。益生菌作為潛在的降脂藥物具有較少的副作用，在臨床上治療高脂血癥具有廣闊的前景。

2.2腸道菌群與動脈粥樣硬化

2.2.1氧化應激 尿酸存在致氧化作用，血尿酸水平增加使機體產生的氧自由基增多且超出機體對氧化物的清除能力，氧化物與抗氧化物質失衡，產生氧化應激，產生血管內皮功能障礙，參與炎癥反應，促進動脈粥樣硬化發生，血尿酸水平可能成為冠心病的獨立危險因素〔12〕。研究〔13〕表明，冠心病患者腸道菌群結構失衡，大腸桿菌、幽門螺桿菌、鏈球菌含量增加，雙歧桿菌、乳酸桿菌含量減少；腸道菌群對尿酸的分解活性與大腸桿菌的含量呈正相關，且血尿酸水平增高。機體自身可維持尿酸代謝的平衡，腸道菌群結構改變增強尿酸分解活性，尿酸經腸道排泄增多，導致血尿酸增高，從而誘導氧化應激〔14〕。類胡蘿卜素作為抗氧化劑，具有抗心絞痛、腦卒中作用。腸道菌群失衡與動脈粥樣硬化相關，且正常人較動脈硬化患者合成類胡蘿卜素的基因增多〔15〕。腸道菌群紊亂引起含有合成類胡蘿卜素基因的細菌減少，血類胡蘿卜素水平降低，產生的抗氧化作用減弱，從而促進動脈粥樣硬化發展。

2.2.2炎癥 伴有免疫反應的炎癥過程貫穿于動脈粥樣硬化的始終〔16〕。研究〔17〕顯示，腸道中細菌與動脈粥樣硬化的血清標志物相關，且在動脈斑塊中可發現細菌DNA及大量白細胞。磷脂酰膽堿代謝通路中，膽堿在腸道菌群作用下生成三甲胺(TMA)，隨后在肝臟被黃素單氧化酶(FMO3)氧化生成氧化TMA(TMAO)，TMAO可使腹腔巨噬細胞CD36、SR-A1的mRNA 和表面蛋白水平顯著提高，巨噬細胞來源的泡沫細胞是動脈粥樣硬化斑塊脂質條紋期的標志，從而促進動脈粥樣硬化發生，增加心血管疾病發病的風險〔18〕。Toll樣受體(TLR) 是介導天然免疫反應的一類跨膜受體蛋白，除TLR3外，髓樣分化因子88(MyD88)參與引起核轉錄因子(NF-κB)易位進入細胞核內，啟動炎癥因子轉錄〔19〕。腸道菌群失衡可能導致TLRs信號轉導通路的激活，從而促進了動脈粥樣硬化的發生〔20〕。Hooper等〔21〕研究表明，肥胖小鼠腸道中擬桿菌數量減少，而硬壁菌門細菌增多。“節儉基因”假說提出，腸道微生物為避免被宿主淘汰，對食物分解和代謝處在一個較高水平。腸道菌群可抑制循環脂蛋白酶抑制因子的表達，使體內三酰甘油蓄積〔22〕。TLR4可特異性的識別革蘭陰性細菌脂多糖(LPS)并介導炎癥反應。研究〔23〕表明，高脂肪攝入與血LPS水平呈正相關，高脂飲食可增加腸道黏膜通透性，腸道LPS增多，血LPS水平升高。脂肪組織產生腫瘤壞死因子(TNF)-α、白細胞介素(IL)-6、分解脂聯素mRNA、誘導胰島素抵抗、減少內皮細胞產生一氧化氮、增加氧自由基的生成、產生內皮功能障礙，從而促進動脈粥樣硬化的發生〔24〕。

雙歧桿菌可增加胰高血糖素樣肽(GLP)-2表達，從而促進緊密連接蛋白、ZO-1、閉鎖蛋白的表達，腸道黏膜通透性下降，使血LPS水平下降，減輕宿主炎癥反應〔25〕。IL-10可抑制炎癥因子釋放，限制動脈粥樣硬化血栓復合物形成，降低基質金屬蛋白酶(MMP)-9活性,增加MMP組織抑制劑 (TIMP)-1水平〔26〕。鼠李糖乳桿菌(LGG)可增加IL-10R亞單位(IL-10特異性復合物受體)的表達，并降低巨噬細胞炎性蛋白(MIP)-2、TNF-α水平，對心血管存在保護作用〔27〕。

3 展 望

腸道菌群在漫長的進化過程與宿主形成了平衡穩定的利益組合體，一旦這種平衡被打破，就會促進人體疾病的發生、發展。基因測序技術的發展、人類腸道元基因組計劃的啟動，有利于腸道菌群與人類疾病關系的進一步研究。目前對腸道菌群與胃腸道疾病、腫瘤、內分泌疾病的研究較豐富，心血管疾病的研究尚處于起步階段。腸道菌群失衡可通過促進膽固醇的蓄積、氧化應激、炎癥因子的釋放促進動脈粥樣硬化的發生，而腸道中的益生菌可降低血膽固醇、抑制炎癥因子的表達，對心血管存在保護作用。應用益生菌調整腸道菌群結構，可能成為心血管疾病治療的一個潛在靶點。

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