絕經后應用激素替代療法延緩皮膚老化的研究進展

陰春霞 賈云霄 曹 陽 辛精衛

(長春市婦產醫院，吉林 長春 130042)

皮膚是非生殖器官中雌激素作用的最大靶器官，皮膚中廣泛分布的雌激素受體參與了皮膚質量的調控過程。絕經后雌激素的水平下降是導致皮膚老化明顯的重要原因。雌激素參與皮膚與毛發的諸多生理過程，激素替代治療(HRT)對絕經后皮膚質量調控具有重要作用。大量資料顯示，無論是何種途徑的HRT都可以通過以下幾種機制不同程度地增加皮膚厚度、彈性及保濕性，減少皺紋形成，減輕或預防皮膚的自然老化。本研究評估絕經后應用HRT延緩皮膚老化的效果。

1 提高角質形成細胞增殖活性，增加皮膚厚度

皮膚厚度在48歲以后隨年齡的增長而變薄，在絕經后15～18年每年平均變薄1.13%。多項研究證實HRT可以增加絕經后皮膚厚度〔1～3〕，并增加健康婦女角質層含水量，增加保濕能力〔4〕。Patriarca等〔5〕采用形態測量法來比較絕經后婦女HRT前后皮膚厚度差異，發現治療后表皮厚度顯著增加(P﹤0.01)，推測雌激素與角質形成細胞增殖活性相關。已證實培養的人表皮角質化細胞的有絲分裂活動隨雌激素增加而增加，雌激素可刺激體外表皮角質化細胞增殖和DNA合成，促進蛋白Bcl-2表達來阻止由過氧化氫導致的細胞凋亡〔6〕。加入不同濃度的17β-雌二醇可以刺激絕經前后婦女皮膚組織角質形成細胞增殖，刺激閾濃度分別為0.01～100 nm和1～100 nm。加入17β-雌二醇的同時，增加雌激素受體拮抗劑ICI 182780的劑量，可以使角質形成細胞的增殖明顯減少〔7〕。

2 促進成纖維細胞增殖，增加膠原蛋白含量

Youn等〔8，9〕的研究提示絕經后婦女皮膚彈性的降低、膠原蛋白含量減少與年齡以及絕經后年數顯著相關。大約有30%皮膚膠原在絕經后第一個5年就消失了，隨后的20年以每年2.1%的速度下降，皮膚隨之也越來越薄，隨著絕經后年數的增加，體內雌激素含量明顯下降，伴隨著皮膚老化明顯加劇。多項研究證實， HRT可以逆轉女性絕經后膠原蛋白含量的減少，增加皮膚彈性。Sumino等〔9〕用雌激素乳膏治療婦女前臂皮膚老化，12個月后治療組婦女前臂皮膚彈性增加5.2%，對照組減低0.55%。Patriarca等〔5〕應用0.01%雌激素治療絕經期婦女皮膚老化，治療16 w后在耳前區打孔取組織，結果顯示膠原含量顯著增高。另有研究證實絕經期婦女分別給予雌二醇和睪酮2～10年后，比起那些未予治療的婦女，其皮膚膠原含量有了很大的改善〔10〕。但有報道〔11〕雌激素增加皮膚膠原是有限的，經過一段時間后，膠原成分不再增加，其最高峰出現于治療后1.5～2年。給予2年雌激素食物療法后，皮膚的膠原含量會達到一個最佳的狀態，激素水平不高也不低，與膠原最低水平負相關。膠原蛋白是由成纖維細胞分泌的。雌激素與成纖維細胞結合，能通過刺激膠原合成，成熟和轉換〔12〕。一定濃度的17β-雌二醇可以上調離體的絕經后婦女皮膚組織的成纖維細胞雌激素受體(ER)-β表達，改變 ER-α與ER-β的比率〔13〕。雌激素對成纖維細胞增殖影響與其濃度有關，雌激素的濃度為1×10-6～1×10-10mol/L時，可明顯促進人皮膚成纖維細胞的增殖；但雌激素濃度>10-6mol/L時，其對細胞增殖的影響與對照組比較有抑制作用，濃度≤10-12mol/L時，其對細胞增殖的影響與對照組比較無差異〔14〕。雌激素可增加人成纖維細胞分泌Ⅰ型原膠原，但轉化生長因子(TGF)-β1抗體可逆轉該反應，提示 TGF-β1對雌激素的這種反應有增加作用〔15〕。他莫昔芬、托瑞米芬均為雌激素拮抗劑。他莫昔芬通過下調成纖維細胞生長因子b(bFGF)、表皮生長因子V (vEGF)及TGF-β，抑制成纖維細胞增殖，從而對肥大性酒糟鼻起到治療作用〔16〕。用離體成纖維細胞研究托瑞米芬治療纖維瘤的機制，發現實驗組TGF-β、腫瘤壞死因子(TNF)-Ⅱ的分泌減少，TGF-β1膜受體的表達下調〔17〕。Markiewicz等〔18〕通過動物實驗得出結論，雌激素主要影響膠原的結構和可溶性，可能并不直接參與調節膠原的合成。雌激素是通過增加新生膠原的穩定性并抑制基質金屬蛋白酶(MMPs)的活性而增加皮膚膠原含量的。人類皮膚組織膠原蛋白的降解主要由MMP-1、MMP-3完成〔19〕。皮膚局部外用17-β雌二醇可明顯增加皮膚Ⅰ型前膠原mRNA表達和膠原蛋白產生，并降低MMP水平〔20〕。有研究證實雌激素具有下調MMP-1的作用〔21〕。雌激素可以抑制MMP表達〔22〕。至于雌激素抑制MMP表達的過程是通過TGF-β以及TNF-α間接完成還是另有獨立的途徑，目前還不是很清楚。

3 促進彈性蛋白活性升高

局部外用雌激素能增加皮膚彈力纖維的數量和密度〔23〕。Baron等〔24〕研究證實雌激素能增加椎間盤彈力蛋白含量。Tsukahara等〔25〕發現小鼠卵巢切除后3～13 w皮膚彈性顯著下降，并伴有皮膚彈性蛋白酶活性顯著升高，長波或中波紫外線照射后，卵巢切除組小鼠皮膚彈性下降和彈性蛋白酶活性升高更顯著。由此認為雌激素可下調彈性蛋白酶介導的真皮彈性纖維降解，增加膠原纖維的含量，使皮膚彈性增加，深的皺紋形成減少，這與自然老化過程中的雌激素作用是相同的。

4 增加透明質酸和酸性黏多糖含量

有研究證實雌激素能提高透明質酸和糖胺聚糖含量〔26〕。絕經后婦女接受雌激素外用治療，皮膚組織透明質酸含量顯著上升〔2〕。已證實在小鼠使用2 w 雌二醇可增加70%的透明質酸〔27〕。雌激素增加透明質酸和酸性黏多糖含量的途徑是否與雌激素增加膠原蛋白含量的途徑相似或者有另外的途徑，目前尚不清楚。

5 抗氧化及抗光老化作用

雌激素是一種天然抗氧化劑。有研究結果顯示〔14〕，成纖維細胞經一定濃度雌激素處理后，細胞內活性氧(ROS)水平明顯下降，而脂質過氧化終產物、超氧化物歧化酶(SOD)、氧化氫酶(Cat)、谷胱甘肽氧化物酶(GSH-Px)活性與對照比較均有顯著性升高，表明雌激素可通過提高抗氧化酶的活性來降低細胞內ROS的作用，表現出雌激素可在細胞和分子水平對氧自由基所致的細胞氧化損傷具有保護作用。但有關雌激素提高抗氧化酶活性的確切機制尚需深入研究。光老化的組織學改變是膠原纖維減少伴彈性纖維沉積，主要是紫外線照射可以產生ROS，使長期光暴露部位的皮膚發生氧化損傷，加速皮膚老化的進程，同時紫外線暴露可上調MMP的表達，導致膠原降解增加，減少Ⅰ和Ⅲ膠原的合成。全國健康營養調查采用橫斷面研究證實：用HRT治療46～68歲婦女6個月后，治療組皮膚的濕度、彈性、厚度均有所提高，而對照組無明顯改變，暴露于紫外線和沒有暴露于紫外線的人表皮的水合作用和皮膚彈力差異無統計學意義〔28〕。這表明自然老化和光老化都能用HRT 來治療。有研究報道〔29〕應用植物雌激素可以減弱紫外線(UV)照射導致的皮膚炎癥反應、免疫抑制及致癌性。槲皮素和大豆異黃酮可以明顯減少由紫外線誘導的MMP基因的表達和隨后的膠原降解〔30〕。局部應用脫氫表雄酮可以促進金屬蛋白酶組織抑制劑(TIMP)-1的表達并減少MMP的合成而抑制膠原的分解，從而減緩皮膚老化〔31〕。不同劑量的雌激素受體拮抗劑ICI 182780作用于接受UV照射的雌性去毛小鼠，發現劑量相關性的免疫抑制增強〔32〕。McSorley等〔33〕將絕經后婦女作為研究對象，發現維生素C與雌激素的協同作用。維生素C作為電子供體，能迅速與氧負離子、OH離子、ROO離子反應，使自由基還原，延緩氧化損傷引起的機體衰老。

雖然HRT對延緩皮膚老化有益處，但由于HRT的不良反應，皮膚老化不是絕經婦女應用HRT的指征，HRT預防皮膚老化應視為治療絕經期其他癥狀的附加好處。雌激素對皮膚的影響還取決于雌激素的種類、劑量及給藥時間。目前關于HRT對皮膚影響的報道中采用雙盲、對照方法者很少，而各采用了不同的雌激素、不同的給藥途徑和治療方案，評價皮膚的方式也各不相同。局部用雌激素治療有效〔5，9〕，然而應用的安全范圍有待進一步研究。局部應用雌激素治療皮膚老化安全性較高〔34〕，但必須掌握合適的應用面積、部位、激素濃度及持續用藥時間等因素。關于孕激素對皮膚影響的研究還很少，有研究顯示〔35〕絕經前和絕經后女性，外用2%濃度的孕激素軟膏可增加皮膚彈性，降低皺紋。但其可靠性尚待研究。

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