腫瘤耐藥性的臨床觀察和研究

劉兵云

（河北省張家口市宣化區醫院，河北 張家口 075100）

腫瘤耐藥性的臨床觀察和研究

劉兵云

（河北省張家口市宣化區醫院，河北 張家口 075100）

目的對腫瘤耐藥性進行臨床觀察和文獻研究。方法回顧性分析我院2011年1月至2013年5月化療產生耐藥的腫瘤患者65例的臨床資料，男35例，女30例，年齡37～78歲，平均（65.7±4.5）歲。納入標準：術后病理檢查確診為惡性腫瘤。經治療后出現對化療藥物耐藥。耐藥是指患者對初期的藥物治療有效果，但是在完成化療6個月或相對短時間內證實病情復發。接受聯合化療方案＞2個療程。每例患者每完成1個療程的化療后進行效果評估。包括：血清腫瘤標志物檢測，CT、X線、超聲等影像學檢查及包括婦科在內的身體檢查。同時，結合文獻對本組病例的耐藥性機制進行分析研究。結果腫瘤耐藥機制是個非常復雜棘手的問題，由于現有條件和認識水平的限制，很多問題尚待研究解決。結論腫瘤耐藥性的研究無疑使人們對腫瘤的認識又前進了一步，并使腫瘤的治療呈現出良好的前景。

腫瘤；耐藥性；臨床觀察；研究；文獻

耐藥現象的產生是腫瘤化學治療失敗的最主要原因[1]。其發生過程由多種機制介導[2]：①細胞膜對藥物的外排增多和吸收減少。②亞細胞分布的改變，使藥物無法接近其作用靶點。③肺耐藥性相關蛋白和乳腺癌耐藥性蛋白對化療藥物的胞吐作用。④細胞解毒系統和修復系統功能加強，使藥物迅速滅活，藥物引起的腫瘤細胞DNA損傷得以及時修復。⑤藥物靶點在質和量上的改變，主要是拓撲異構酶II表達降低，發生點突變，活性降低，減弱了以此酶為靶點的藥物活性。⑥PKC活性增高，促進P-gP及拓撲異構酶II的磷酸化。當癌細胞對一種抗腫瘤藥物耐藥的同時，對其他結構和機制不同的藥物也產生了耐藥性，稱為多藥耐藥性。據美國癌癥協會估計，90%以上腫瘤患者的死亡，在不同程度上受到耐藥影響，因此，如何克服腫瘤細胞耐藥性，提高腫瘤藥物療效，已成為腫瘤治療，包括肺癌治療急待解決的重要課題。為探討腫瘤耐藥性，現將我院2011年1月至2013年5月產生耐藥的化療的腫瘤患者的的臨床資料報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料：回顧性分析我院2011年1月至2013年5月化療產生耐藥的腫瘤患者65例，男35例，女30例，年齡37～78歲，平均（65.7± 4.5）歲。其中，包括卵巢癌5例，宮頸癌6例，膀胱癌4例，肺癌16例，口腔黏膜癌2例，肝癌11例，乳腺癌10例，其他11例。①納入標準：術后病理檢查確診為惡性腫瘤。經治療后出現對化療藥物耐藥。耐藥是指患者對初期的藥物治療有效果，但是在完成化療6個月或相對短時間內證實病情復發。②接受聯合化療方案＞2個療程。

1.2 觀察項目：每完成1個療程的化療后進行效果評估。包括：血清腫瘤標志物檢測，CT、X線、超聲等影像學檢查及包括婦科在內的身體檢查。

1.3 療效判定標準：根據世界衛生組織實體腫瘤療效評價標準對有可測量病灶進行評價，治療結果分為以下4類：病情進展、病情穩定、部分緩解和完全緩解，后兩類為有效。對無可測量病灶者進行評價，根據血清CA125水平評估，患者血清CA125基礎水平＞100 U/L時，CA125水平下降平＞50%且持續28 d以上為有效。

2 結 果

本組65例患者經治療后出現對化療藥物耐藥。

3 討 論

在腫瘤的治療方法中，化療占據著不可替代的地位。自從化療藥物應用于臨床以來，雖對少數惡性腫瘤的治療取得了成功，但在大多數惡性腫瘤中收效卻不大，這其中一個很重要的原因就是腫瘤細胞對化療藥物產生了耐藥性。有報道選用吡柔比星、羥基喜樹堿和絲裂霉素C3種常見而作用機制不同的抗腫瘤藥物進行研究，采用三藥聯合的方法來預防膀胱腫瘤的術后復發，在體外實驗和臨床人體實驗中對3種藥物單獨及聯合應用方案進行了對比觀察，并對相關的療效進行了分析。同時選取2004年～2006年在哈爾濱醫科大學附屬腫瘤醫院泌尿外科就診的184例患者，進行了雙藥和三藥聯合應用的對照研究。從抑制率和凋亡率上可以看到，雙藥聯合應用較單藥有了明顯的療效提高，但較三藥方案抑瘤效果差。而臨床研究發現，三藥聯合方案的復發率最低，不良發應也最低。說明吡柔比星、羥基喜樹堿和絲裂霉素C三者聯合交替應用能顯著抑制膀胱腫瘤術后復發，且不良反應較少，較單獨用藥和雙藥聯合用藥效果更佳，是最佳的應用方案[5]。本組臨床觀察均為多藥耐藥，與該報道不一致，也許是化療方案不同。也有報道[6]認為多藥耐藥已成為腫瘤化療的難點之一，產生的機制尚不明確，目前提出幾種可能的機制大概有細胞膜蛋白質異常改變（P糖蛋白的過度表達、多藥耐藥相關蛋白、乳腺癌耐藥蛋白、非耐藥相關蛋白等的過度表達），細胞內酶異常改變（蛋白激酶C活性增強、谷胱甘肽、谷胱甘肽S轉移酶數量及活性增強、DNA拓撲異構酶II活性和表達下降），細胞凋亡調控基因表達異常等。相關報道[7]檢測113例非小細胞肺癌（NSCLC）中谷胱甘肽巰基轉移酶π（GST π）、肺耐藥相關蛋白（LRP）、DNA拓撲異構酶Ⅱa（TopoⅡa）、多藥耐藥相關蛋白（MRP）和多藥耐藥基因（MDR1）的表達，觀察上述指標與腫瘤臨床病理因素的關系及各指標表達之間的相關性。方法 采用免疫組化SP法檢測GST π、LRP、TopoⅡa蛋白的表達；應用原位雜交技術檢測MRP和MDR1 mRNA表達。結果GST π、LRP、TopoⅡa蛋白及MRP、MDR1 mRNA在113例NSCLC中的陽性表達率分別為75.2%、80.5%、60.2%、79.6%、51.3%。其中LRP表達最高，MDR1表達最低。LRP、TopoⅡa和MRP的表達分別與腫瘤組織學類型有關。GST π與MRP（P＜0.05）、LRP與MRP（P＜0.01）、MDR1與MRP（P＜0.01）的表達間具有相關性。作者認為，多種耐藥相關基因的過度表達及其相互作用可能是NSCLC產生原發MDR的重要原因。LRP和MRP過度表達，TopoⅡa高表達和MRP低表達可能分別與肺腺癌、鱗癌的化療敏感性有關。

總之，腫瘤耐藥機制是個非常復雜棘手的問題，由于現有條件和認識水平的限制，很多問題尚待研究解決。如不同腫瘤的耐藥機制可能不同，同一腫瘤在不同的條件下耐藥機制也有可能不同，各種耐藥機制中哪種起主要作用，哪種起次要作用，它們之間的相互關系如何等。還有，目前腫瘤多藥耐藥還沒有統一的判定標準和檢測方法。盡管如此，腫瘤耐藥性的研究無疑使人們對腫瘤的認識又前進了一步，并使腫瘤的治療呈現出良好的前景。

[1] 袁玲,王朝霞.上皮-間質轉化與腫瘤耐藥性的研究進展[J].中國腫瘤臨床,2013,40(17):1068-2071.

[2] 陳杰,錢桂生,黃桂君.肺癌多藥耐藥性機制研究進展[J].中國癌癥雜志,2002,12(3):273-276.

[3] 黃海茵,韓明權.克服肺癌耐藥性的研究進展[J].腫瘤防治研究,2002,29(5):224.

[4] 方晏平,吳玉萍.吉西他賓和奧沙利鉑聯合化療治療耐藥性卵巢上皮癌的臨床分析[J].中國醫藥導報,2012,9(4):65-66.

[5] 李長福.多藥聯合預防膀胱腫瘤術后復發的實驗研究和臨床觀察[D].吉林:吉林大學:2008.

[6] 錢鈞強,孫蓓,何景華.抗腫瘤藥物多藥耐藥性的研究進展[J].中國腫瘤臨床,2011,38(11):684-687.

[7] 成善泉,熊永炎.非小細胞肺癌多藥耐藥性病理學檢測的臨床意義[J].腫瘤防治研究,2007,34(2):23-25.

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B

1671-8194（2014）28-0188-02