SDF-1/CXCR4與心肌再生研究進展

闞伯紅 范英昌

(天津中醫藥大學第一附屬醫院針灸研究所,天津 300193)

缺血性心肌病成為全球致死的首要原因，藥物治療對多數病人療效不佳，如何減少心肌的梗死、增加心肌的再生，成為當今醫學研究的熱點。非心源性干細胞移植雖然可以改善早期臨床癥狀，但是后期療效不確定。心臟干細胞具有自我更新、無性系形成和多潛能的特性，它的發現不但證明了心肌的可再生性，而且為心臟損傷的治療提供了新的契機。如何使沉寂的干細胞快速增殖和分化成有功能的心肌細胞成為今后研究的重點，研究發現基質細胞衍生因子(SDF)-1/基質細胞衍生因子受體(CXCR)對以上過程有重要作用。

1 心臟干細胞的發現及意義

Beltrami等〔1〕人證實心臟中存在心臟干細胞，它們具有自我更新、無性系形成和多潛能的特性，可以分化為心肌、平滑肌和內皮細胞等，這些細胞的存在為心臟修復提供了新的機遇。Quaini等〔2〕通過原位雜交(FISH)分析發現接受女性心臟的男性心臟移植病人移植心臟的心肌細胞、動脈、毛細血管中發現了Y染色體，表明了心臟干細胞的存在，且不局限于心臟，在需要時可以通過遷移方式到達心臟。同時在供者心臟有許多原始未分化Y染色體陰性的細胞。因此Quaini等〔2〕推測，棲息于供者心臟的內源性以及從受者轉居的原始干細胞在病理生理條件下能增殖，并且它們的子代細胞具有心臟細胞的特性，在移植后的心肌再生過程起關鍵作用。如何動員有限的心臟固有干細胞和身體其他部位的心臟干細胞在發生心臟梗死時能夠及時準確地遷移和定居到梗死部位、快速增殖和分化、有效修復心肌缺損和改善心功能成為現今研究的熱點問題。

2 CXCR4和SDF-1的功能和表達

CXCR4和SDF-1的生理功能包括器官發生、血細胞生成和免疫反應，編碼CXCR4的基因突變會導致多種免疫缺陷性疾病，諸如WHIM綜合征——疣、低丙球蛋白血癥、重復性細菌感染和先天性粒細胞缺乏癥〔3〕。SDF-1和CXCR4在胚胎器官發生和引導原始干細胞快速遷移到血管擴張部位中均以互補模式被表達。而缺乏SDF-1或CXCR4大多導致妊娠后期死亡，以及血管形成、心隔膜形成、骨髓發育和B細胞淋巴組織形成缺陷。由于，SDF-1/CXCR4在血管形成和心臟發生中起基礎作用，因此，在動脈形成時，SDF-1/CXCR4的損傷導致內皮細胞同化障礙。

CXCR4作為一種最常見的細胞因子受體〔4〕，廣泛表達于骨髓造血細胞包括單核細胞、中性粒細胞、淋巴細胞和前體細胞〔5〕，近來發現在非造血細胞也有表達，諸如內皮細胞和心肌細胞，它們的功能也不僅局限于白細胞遷移和活化〔6〕。

SDF-1屬于CXC趨化因子超家族，有兩種亞型：SDF-1α和 SDF-1β，SDF-1α為其主要亞型，且易于被血中的酶降解。SDF-1α最初從骨髓間充質細胞分離得到，廣泛表達于多種組織，諸如心、肝、脾和腎等。SDF-1α主要的生物效應誘導基質金屬蛋白酶(MMP)和血管形成因子的趨化、黏附、運動和分泌作用，參與骨髓干/前體細胞的募集和滯留，血管的生成。同時，SDF-1也刺激內皮細胞的遷移和血管形成〔5〕。間質細胞和分泌的SDF-1構成了造血干細胞和前體細胞保持生長和分化的細胞龕〔7〕。

3 SDF-1/ CXCR4在心肌再生中的作用

越來越多的證據表明SDF-1/CXCR4對于心臟再生中募集大量干/前體細胞到缺血損傷部位發揮重要作用〔8，9〕。

急性心肌梗死中，SDF-1的過表達引起內源性心臟干細胞的募集，募集的細胞能夠去極化，有助于增加心臟收縮功能〔10〕。梗死后2 w，c-kit(+)細胞心臟募集明顯增高〔11〕。SDF-1除了上述作用，對心肌組織發揮額外的保護作用。心內釋放的SDF-1通過募集干/前體細胞和誘導血管生長因子產生增加血管生成，延長缺氧心肌的存活，減少瘢痕的形成，提高心功能〔12〕。

CXCR4在骨髓間充質干細胞(MSCs)的過表達使外源性MSCs動員到缺血區，增加血管生成和緩和左室重塑的早期癥狀〔13〕。缺氧預處理心臟干細胞可以增加CXCR4的表達，從而增加心臟干細胞的體外遷移和體內募集到缺血心肌〔14〕。除了募集干/前體細胞歸巢作用外，SDF-1和 CXCR4在心肌細胞構成了一個自分泌/旁分泌軸，在預處理和缺氧刺激時活化，募集抗凋亡激酶ERK和 AKT增加抗凋亡，給予缺血/淤血損傷保護作用〔15〕。

4 SDF-1/CXCR4在心肌再生中的應用

SDF-1作為一種重要的干細胞歸巢因子，表達量只在心肌梗死發生1 w內上調，很快下降。近年來大量的研究集中在提高SDF- 1(缺血部位)或CXCR4(干/前體細胞)的表達，進而增加干/前體細胞的遷移、增殖和分化。Tang等〔16〕將轉染SDF-1的腺病毒注射入梗死心肌組織，可使SDF-1表達量明顯增加、c-Kit(+)干細胞增多，減小了梗死面積、左室壁厚度和大血管密度。由于損傷組織和炎癥環境中大量炎癥趨化因子的快速彌散和激活，SDF-1α很快被降解〔17〕。為了避免上述情況的發生，Segers 等〔18〕開發了一種新的因子——S-SDF-1(S4V)，它對MMP-2和肽鏈端解酶具有抗性，且能減低SDF-1自身的神經毒性。S4V 和納米纖維介導的釋放增加了干細胞的募集，提高了梗死心肌的功能。考慮心肌梗死后，干細胞募集并修復損傷心肌可能存在一個有限的時間窗，Zhang等〔11〕研發了一種新的結合聚乙二脂的纖維片用于在梗死部位控制SDF-1的釋放，從而增加了c-Kit(+)干細胞的募集率，增加潛在的治療作用。

雖然，關于SDF-1/CXCR4的研究已取得了上述成果，但是也僅僅限于實驗研究，在臨床應用還未能預見和證實，發現更好更安全的方法以減少SDF-1的降解、增加SDF-1和CXCR4的表達依然是未來的研究重點。

5 參考文獻

1Beltrami AP，Barlucchi L，Torella D,etal.Adult cardiac stem cells are multipotent and support myocardial regeneration〔J〕.Cell，2003；114(6)：763-76.

2Quaini F，Urbanek K，Beltrami AP,etal.Chimerism of the transplanted heart〔J〕.N Engl J Med，2002； 346(1)：5-15.

3Dimmeler S，Zeiher AM，Schneider MD.Unchain my heart：the scientific foundations of cardiac repair〔J〕.J Clin Invest，2005；115(3)：572-83.

4Zlotnik A.Chemokines and cancer〔J〕.Int J Cancer，2006；119(9)：2026-9.

5Kumar S，Choi WT，Dong CZ,etal.SMM-chemokines：a class of unnatural synthetic molecules as chemical probes of chemokine receptor biology and leads for therapeutic development〔J〕.Chem Biol，2006； 13(1)：69-79.

6Salcedo R，Oppenheim JJ.Role of chemokines in angiogenesis：CXCL12/SDF-1 and CXCR4 interaction，a key regulator of endothelial cell responses〔J〕.Microcirculation，2003； 10(3-4)：359-70.

7Sugiyama T，Kohara H，Noda M,etal.Maintenance of the hematopoietic stem cell pool by CXCL12-CXCR4 chemokine signaling in bone marrow stromal cell niches〔J〕.Immunity，2006； 25(6)：977-88.

8Penn MS.Importance of the SDF-1:CXCR4 axis in myocardial repair〔J〕.Circ Res，2009； 104(10)：1133-5.

9Tang YL，Zhu W，Cheng M,etal.Hypoxic preconditioning enhances the benefit of cardiac progenitor cell therapy for treatment of myocardial infarction by inducing CXCR4 expression〔J〕.Circ Res，2009；104(10)：1209-16.

10Unzek S，Zhang M，Mal N,etal.SDF-1 recruits cardiac stem cell-like cells that depolarize in vivo〔J〕.Cell Transplant， 2007； 16(9)：879-86.

11Zhang G，Nakamura Y，Wang X,etal.Controlled release of stromal cell-derived factor-1 alpha in situ increases c-kit+ cell homing to the infarcted heart〔J〕.Tissue Eng，2007；13(8)：2063-71.

12Saxena A，Fish JE，White MD,etal.Stromal cell-derived factor-1alpha is cardioprotective after myocardial infarction〔J〕.Circulation,2008；117(17)：2224-31.

13Zhang D，Fan GC，Zhou X,etal.Over-expression of CXCR4 on mesenchymal stem cells augments myoangiogenesis in the infarcted myocardium〔J〕.J Mol Cell Cardiol，2008；44(2)：281-92.

14Tang YL，Zhu W，Cheng M,etal.Hypoxic preconditioning enhances the benefit of cardiac progenitor cell therapy for treatment of myocardial infarction by inducing CXCR4 expression〔J〕.Circ Res,2009;104(10)：1209-16.

15Hu X，Dai S，Wu WJ,etal.Stromal cell derived factor-1 alpha confers protection against myocardial ischemia/reperfusion injury：role of the cardiac stromal cell derived factor-1alpha CXCR4 axis〔J〕.Circulation，2007 ;116(6)：654-63.

16Tang J，Wang J，Song H,etal.Adenovirus-mediated stromal cell-derived factor-1 alpha gene transfer improves cardiac structure and function after experimental myocardial infarction through angiogenic and antifibrotic actions〔J〕.Mol Biol Rep，2010；37(4)：1957-69.

17Penn MS.Importance of the SDF-1:CXCR4 axis in myocardial repair〔J〕.Circ Res，2009；104(10)：1133-5.

18Segers VF，Tokunou T，Higgins LJ,etal.Local delivery of protease-resistant stromal cell derived factor-1 for stem cell recruitment after myocardial infarction〔J〕.Circulation，2007；116(15)：1683-92.