脂聯素與抵抗素對動脈粥樣硬化的作用及其與血管緊張素受體拮抗劑關系

何 東 李驪華

(重慶醫科大學附屬第一醫院心血管內科，重慶 400016)

大部分脂肪因子通過自分泌和旁分泌途徑促進血管局部和遠端炎性反應，然而同樣有脂肪細胞的脂聯素卻具有相反作用〔1〕。脂聯素血癥是動脈粥樣硬化(AS)發展的獨立危險因子。抵抗素最初被認為是聯系肥胖、胰島素抵抗和2型糖尿病的新型脂肪因子，然而最近研究表明抵抗素可以作用于血管內皮細胞及平滑肌細胞從而影響其功能，促進AS的發生與發展〔2〕。而脂聯素與抵抗素在對AS的作用中都部分性地通過核轉錄因子(NF)-κB途徑，血管緊張素受體拮抗劑(ARB)類藥物具有多種抗AS作用。

1 脂聯素的抗AS作用

1.1脂聯素抗胰島素抵抗作用 糖尿病是AS的危險影響因素之一，而血漿中脂聯素水平的下降程度與胰島素抵抗的進展是一致的〔3〕。有研究〔4〕證實在肥胖、胰島素抵抗的個體中，脂聯素的漿濃度都是降低的，而胰島素抵抗是導致AS的重要危險因素。脂聯素可以增加胰島素敏感性，改善糖、脂肪代謝紊亂，從而間接抑制AS形成〔5〕。

1.2脂聯素抗高血壓作用 一項對758例高血壓及正常血壓男性的研究經多元回歸的分析顯示低脂聯素血癥是高血壓的獨立危險因素〔6〕。近年來一些研究顯示高血壓患者的脂聯素水平是降低的，血清脂聯素水平與高血壓患者的平均血壓，收縮壓和舒張壓呈負相關。

1.3脂聯素的直接抗AS作用 研究顯示具有高脂聯素水平的男性較中低水平發生心肌梗死的危險性下降，這種關系獨立于高血壓或糖尿病等心血管危險因素而存在〔7〕，并且冠脈造影顯示多支血管病變的冠心病患者較單支病變或者正常對照組的血漿脂聯素水平顯著降低，高分子量脂聯素是冠心病患者心血管事件和冠脈嚴重程度的重要預測因子〔8，9〕。內皮損傷是AS的重要形成作用，脂聯素對內皮細胞的作用介質是一氧化氮(NO)，它可以改善氧化低密度脂蛋白(oxLDL)對內皮細胞NO合成酶(eNOS)活性的抑制。脂聯素抑制巨噬細胞中A1清道夫受體的表達和巨噬細胞向泡沫細胞的轉化，而泡沫細胞則可以產生多種基質金屬蛋白酶，導致粥樣斑塊的破裂，從而引起急性冠脈綜合征(ACS)。脂聯素還可以抑制平滑肌細胞的增殖遷移，它通過與血小板趨化生長因子BB受體競爭性結合和通過細胞外信號相關激酶抑制信號轉導來起作用的。

1.4脂聯素的抗炎作用 炎癥是AS的本質性特征，核因子NF-κB是一種廣泛存在于細胞中的多顯性轉錄因子，具有多項轉錄作用。NK-κB參與了AS發生的多種基因表達的調控〔10〕，它可以誘導炎癥過程中細胞因子和黏附因子的表達，使炎癥因子過度表達，而過度表達的炎癥因子又進一步激活NF-κB，是AS的發生、發展的始動因素之一。NK-κB在AS病變早期及晚期都發揮著重要作用，主要表現在：AS的始動內皮的損傷，血管內皮損傷后NF-κB被激活，其通過調控黏附分子的表達而參與了單核細胞浸潤與遷移的全過程，同時損傷的內皮細胞可釋放使巨噬細胞向病變部位趨化的單核細胞白蛋化趨(MCP)-1，而MCP-1基因的表達也受到NF-κB的調控〔11〕；AS晚期-平滑肌細胞的異常增殖，Morishita等〔12〕研究提示NK-κB的激活是平滑肌細胞增殖的必經和始動環節，且其還參與了抑制平滑肌細胞的凋亡。而脂聯素則通過影響細胞內蛋白激酶(CAMP-PKA)和NF-κB信號通路來抑制內皮細胞的炎癥反應。Hansen等〔13〕研究結果表明，脂肪組織分泌性的脂聯素在AS斑塊形成過程中具有明顯抗炎效應，脂聯素通過抑制血管炎癥反應而影響AS的形成。

1.5脂聯素具有對抗心肌肥厚，改善預后的作用 脂聯素通過調節細胞內生長因子，包括磷酸腺苷激活的蛋白激酶(AMKP)途徑來抑制心肌肥厚。當心臟在壓力負荷下發生心肌肥厚時，AMPK通過磷酸化被增強活性，而這種改變在敲除脂聯素基因(APN-KO)鼠中被減弱〔14〕。

2 抵抗素的致AS作用

2.1血管內皮功能紊亂 抵抗素可通過多種機制引起血管內皮的功能的紊亂，主要表現在：①增加血管細胞黏附分子(VCAM)-1細胞間黏附分子(ICAM)-1和正五聚蛋白(PTX)-3的釋放和表達，降低腫瘤壞死因子受體相關因子(TRAF)-3的表達，從而增加CD40配基的表達，誘導MCP-1表達，引起內皮細胞功能紊亂。②P選擇素表達的增加不僅增加了還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶的活性，引起單核細胞的黏附性增加，而且增強了轉錄因子NF-κB和活化蛋白細胞內轉錄激活因子(AP)-1的活性〔15〕，同樣引起了單核細胞黏附性的增加，從而進一步加強了內皮細胞的功能的紊亂。此外，抵抗素的增加還能影響正常血管的舒縮功能，上調趨化因子趨化因子(FK)表達和引起血糖血脂的紊亂，這些作用共同促進了內皮的紊亂，導致了AS的發生、發展。

2.2對巨噬細胞的影響 人抵抗素主要表達在外周的單核細胞，在單核細胞向巨噬細胞的轉化中表達增加。研究顯示，在人和小鼠的AS斑塊中均有抵抗素濃度的增加，并且伴隨著病情的發展，巨噬細胞表達增加，而抵抗素也隨之增加，提示巨噬細胞分泌的抵抗素在AS病變發生發展過程中起著重要作用〔16〕。

2.3促進炎癥 NF-κB和過氧化物酶增殖體激活受體Y(PPARY)是調節抵抗素分泌的主要信號轉導通路，重組抵抗素干預人單核巨噬細胞和鼠源巨噬細胞可導致腫瘤壞死因子(INF)-α,白介素(IL)-12的表達增加，證明了NF-κB途徑在抵抗素致AS過程中發揮著重要作用〔17〕。另外，抵抗素還可以通過引起血糖，血脂代謝失調從而引起氧化應激及炎癥反應。

2.4促進平滑肌細胞增殖、遷移 抵抗素可以通過激活細胞外相應的信號轉導通路，促進平滑肌細胞的增殖〔18，19〕。并且，有研究顯示抵抗素亦能加強平滑肌細胞的遷移能力。

2.5抵抗素可反映AS病變程度 抵抗素在代謝綜合征患者中具有促進冠狀動脈鈣化的作用，而冠狀動脈的鈣化無疑是反映患者病情程度的重要指標〔20〕。在ACS患者中血抵抗素水平更高〔21〕，心肌梗死患者與不穩定心絞痛患者的血抵抗素水平顯著高于穩定心絞痛患者。因此，血抵抗素水平的測定可以反映患者病情危險程度，并作為患者預后觀測指標之一。

3 ARB類藥物

多項研究〔22，23〕證實血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)參與了AS的病變過程，并且促進了AS的發生發展，它是AS斑塊形成，破裂及血栓形成過程的關鍵。AngⅡ通過與血管緊張素受體1結合后可致使還原型酶Ⅰ/還原型輔酶Ⅱ氧化酶系統激活，產生過量的氧自由基損傷內皮細胞，而內皮細胞的損害無疑是AS的重要病理性變化之一。研究發現AngⅡ通過血管內皮細胞的AT1激活NF-κB，從而導致炎癥因子VCAM-1、ICAM-1和P選擇素的表達，促進單核細胞黏附到內皮。因此ARB有望成為AS預防和治療的重要措施之一。相關研究顯示ARB拮抗劑具有通過下調NF-κB的抑制蛋白，使AngⅡ誘導的血管壁NF-κB活化降低，降低AS患者血NF-κB水平〔24〕。而NF-κB途徑是多種AS危險因子起作用的重要信號轉導通路，包括環氧化酶(COX)-2〔25〕，脂聯素及抵抗素都至少部分的通過NF-κB途徑參與了AS的發生，發展過程。因此，ARB在降低血NF-κB，包括COX-2水平的同時，是否能提高脂聯素水平與降低抵抗素的水平以及對在不同危險分層中各因子是否與疾病的嚴重程度及預后存在的相關性值得探討。

4 參考文獻

1Ohashi K,Ouchi N,Matsuzawa Y.Adiponection and hypertension〔J〕.Am J Hypertens,2011；24(3)：263-9.

2黃銀瓊.抵抗素與炎癥、動脈粥樣硬化研究進展〔J〕.國際內科學雜志，2009；36(3)：153-6.

3Sarigianni M,Tsapas A,Paretas K.Leptin adiponectin,and insulin resistance〔J〕.Angiology,2011；62(4):349.

4董國慶，鐘麗華，陸喜燕.肥胖兒童血清脂聯素與胰島素抵抗的關系〔J〕.廣東醫學，2013；18(34)：2821-3.

5Kumada M,Kihara S,Ouchi N,etal.Adiponectin specically increased tissue inhibitor of metaloproteinase-1 though interleukin-10 expression in human macrophages〔J〕.Circulation,2004；109:2046-9.

6Iwashinma Y,Katsuya T,Ishikawa K,etal.Hypoadiponectinemia is an independent risk factor for hypertension〔J〕.Hypertension,2004；43:1318-23.

7Pischon T,Girman CJ,Hotamisligil GS,etal.Plasma adiponectin levels and risk of myocardial infarction in men 〔J〕.JAMA,2004；291:1730-37.

8Inoue T,KotooKa N,Morooka T,etal.High molecular weight adiponection as a predictor of long tern clinical outcome in patient with coronary artery disease〔J〕.Am J Cardiol,2007；100(4):569-74.

9Hara K,Yamauchi T，Imai Y,etal.Reduced adiponectin level is associated with severity of coronary artery disease〔J〕.Int heart J,2007；48(2):149-53.

10Martin Ventura JL,Blanco Colio LM,Ortega L，etal.NF kappaB activaction and Fas ligand overexpression in blood and plagues of patients with carotid atherosclerosis:potential implication in plaque instability〔J〕.Stroke,2004；35:458-63.

11李建軍，李庚山.核因子KB與冠心病關系〔J〕.現代診斷與治療，2000；11(4)：212-4.

12Morishita R,Sugimoto T,Aoki M,etal.In vivo transfectin of cis element decoy against nuclear factor-kappa B binding site prevents myocardial infarction〔J〕.Nat Med,1997；3(8):894-9.

13Hansen T,Ahlstr?m H,S?derberg S.Visceral adipose tissue,adiponentin levels and insulin resistance are related to atherosclerosis as assessed by whole-body magnetic resonance angiography in an elderly population〔J〕.Atherosclerosis,2009;205(1):163-7.

14Shibata R,Ouchi N,Ito M,etal.Adiponection-mediated modulation of hypertrophic signals in the heart〔J〕.Nat Med,2004；10:1384-9.

15Manduteanu I,Pirvu Lescum,Gan AM,etal.Similar effects of resistin and high glucose on P-selectin and fractalkine expression and monocyte adhesion in huamn endothelial cells〔J〕.Biochem Biophysres Commun，2010；391(3):1443-8.

16Burntt MS,Lee CW,Kinnaird TD,etal.The potential role of resistin in atherogene〔J〕. Atherosclerosis,2005；182(2):241-8.

17Silswal N,Sigh AK,Aruna B,etal.Human resistin stimulates the pro-inflammatory cytokimes TNF-2 alpha and IL-12 in macrophages by NF-kappaB-dependent pathway〔J〕.Biochem Biophys Res Commun，2005；334(4):1092-101.

18Pandian S,Amuthan V,Sukumar P,etal.Plasma CRP level predicts left ventricular function and exercise capacity in patients with acute myocardial infarction〔J〕.Indian Heart J,2005；57(1):54-7.

19Jung HS,Park KH,Cho YM,etal.Resistin is secreted from macrophages in atheromas and promote atherosclerosis〔J〕.Cardiovac Res,2006；69(1):76-85.

20Reilly MP,Lehrke M,Wolfe ML,etal.Resistin is an inflammatory mark of atherosclerosis in humans〔J〕.Circulation,2005；111(7):932-9.

21Lubos E,Messow CM,Schnabel R,etal.Resistin acute coronary sydrome and prognosis results from the Atherogene study〔J〕.Atherosclerosis,2007；193(1):121-8.

22Ayari H.Respective roles of cortisol,aldosterone and angiotensin Ⅱ during pathophysiology of atherosclerosis〔J〕.Ann Biol Clin(Raris),2013;71(4):381-8.

23Higuchi K,Nakaoka Y,Shioyama W.Endothelial Gabl deletion accelerates angiotensin Ⅱ-dependent vascular inflammation and atherosclerosis in apolipoprotein E knockout mice〔J〕.Circ J,2012;76(8):2031-40.

24Chen H,Li D,Mehta JL.Modulation of matrix metalloproteinase-1,its tissue inhibitor,and nuclear factor-kappaB by losartan in hypercholesterolemic rabbits 〔J〕.Cardiovasc Pharmacol,2002；39(3):332-9.

25Rossi A,Natoli G,Takahashi T,etal.Anti-inflammatary cyclopentenone prostaglandins are direct inhibitors of IkappaB kinase〔J〕.Nature,2000；403(6765):103-8.