心血管疾病的安全用藥及藥物應用進展

王向榮 王智慧 李亞林 王麗珊 原 野

(吉林大學第二醫院心內科，吉林 長春 130041)

自從上世紀八九十年代相繼研發出血壓緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)和血管緊張素受體拮抗劑(ARB)后,近幾年來并無新的心血管防治藥物問世。大多是同類藥物的改良,如兼有增加NO水平的歸受體阻滯劑(蔡比洛爾),調脂作用更強的他汀,如瑞舒伐他汀等。藥物之間的聯合治療,如鈣拮抗劑(CCB)+ACEI等，以及在介入治療(如PTCA)的應用，如藥物涂層支架、藥物球囊等，經過紫杉醇和雷帕霉素等藥物涂層后的支架及藥物球囊有效的降低支架內再狹窄發生率。心血管系統藥物在臨床上有較高的使用率,并且許多病人需要幾種藥物同時治療,當合并用藥時,醫生只注意有益的方面,而常常忽視因藥物間的相互作用而使療效降低、甚至出現的嚴重不良反應。

1 心血管口服藥的安全用藥問題

心血管病常用的口服藥物方法是簡單而有效的治療方法,目前大部分的口服藥物并沒有達到最好的藥物質量目的。如何合理、科學、高效、減少不良反應,是心血管疾病面臨的一個重要任務。心血管藥物的不良反應在美國的發生率是20%〔1〕,占住院患者死亡率的30%〔2〕，藥物互相作用不良反應作為重要因素。因此,心血管醫生必須對心血管藥物不良互動作用有充分的了解。

1.1有效治療心血管的藥理學分析

1.1.1藥理反應機制復雜 在臨床情況下,心血管藥物服用過程中，直到產生效應，在此期間藥物反應機制變化非常復雜,所以醫生只能依靠使用心血管藥物和血藥濃度來確定預測結果，不能單單依靠心血管藥物的使用劑量大小。如果給藥方案設計是基于藥代動力學參數的傳統設計,很容易引起毒性等不良反應。

1.1.2血液濃度監測作為臨床指標 血藥濃度監測是很好的臨床指標,特別是當他們所觀察到的藥物效應指數客觀和便利的條件下，血液濃度監測可以發揮很大的作用。例如:胍乙腚劑量可以根據血壓下降的不同程度和副作用的出現,頻率調整,患者的華法林劑量可以多次根據測定凝血酶原時間進行合理調整〔3〕。臨床樂于奉獻的方法是用某些功效指數調整藥物,臨床證明該方法是非常有效、可靠和方便的。針對于利尿、血管收縮,減少血脂藥物劑量的個體化也有很好的療效。

1.1.3藥物的藥代動力 如今的醫學進展，人們已不能滿足僅有的血藥濃度指導臨床藥物使用。由于藥理作用不依賴于藥物濃度便可以測量,因此不能使用藥物動力學理論來指導合理用藥,以制定合理的劑量方案。為了提高藥物療效,可以混合藥代動力學研究,通過仿真研究發現藥效學關系以實現這一目標。藥效學研究的必要性將變得越來越突出,盡管有時藥物的作用機制還不明確。

1.2藥物間的合理配置

1.2.1根據時間治療學調整給藥時間 臨床觀察發現，心血管患者血壓白天高于夜間，故1次/d的降壓藥如賴諾普利、依那普利等應在晨7∶00左右服用，可防止從夜間較低血壓到清晨血壓突然升高所至的猝死，降低腦卒中和心臟事件的發病率。他汀類降脂藥晚上給藥比白天更有效。因為其作用機制是通過競爭性抑制膽固醇合成酶中的限速酶輕甲戊二酞A還原酶，使膽固醇的合成減少，而膽固醇主要在夜間合成〔4〕。利尿劑應在上午給藥，以免晚上夜尿多影響休息。如未特殊強調，大多數藥物均可在餐后30 min服用〔5〕。

1.2.2重視相關因素對藥物作用影響 首先，做好飲食指導，重視飲食對藥物的影響。飲食宜低鹽、低脂、清淡易消化。吸煙、飲酒、各種飲料均可影響某些藥物的吸收。強心甙類口服劑不要與高纖維食物同服，二者同服會影響藥物吸收。其次，注意藥物之間的相互影響。胺碘酮、地爾硫卓與美托洛爾合用時，可引起心動過緩，故美托洛爾應相應減量。溶栓藥、肝素與氯吡格雷同時應用出血的幾率增高，建議使用時應謹慎。硝酸甘油與降壓藥合用，可使降壓作用增強。所有這些藥物合用時應仔細觀察不良反應，及時通知醫生，盡量減少不良反應，保證合理、安全用藥。最后，充分考慮其他因素對藥物作用的影響。對老人和兒童患者用藥種類及量不宜過多。同時患者的精神因素、營養狀態、病理狀態等都影響藥物作用，給藥過程中應予以充分重視。

1.3藥物間的作用機制

1.3.1卡托普利與硝苯地平聯用 硝苯地平的藥理作用是降低血管外周的阻力，從而達到降低血壓的效果，卡托普利是抑制緊張素轉化酶的活性，減少血管緊張素Ⅱ的生成，從而減弱血管緊張素的對血管的收縮，同時，卡托普利還可以使緩激膚分解減少，加強舒張血管的作用，達到降壓的作用。雖然這兩種藥物擴張血管的機制不同，但是血壓下降的最長時間與血壓回升的坡度都非常類似，兩藥配伍使用效果增強，能夠達到血壓持續降低的效果，尤其運用于重癥的原發性高血壓效果良好，而且卡托普利可以消除使用硝苯地平引起的局部水腫和心率反應〔6〕。

1.3.2卡托普利與袢利尿劑聯用 治療原發性高血壓運用卡托普利能取得一定的療效，聯用袢利尿劑效果顯著，可以增加尿鈉排泄，明顯降低全身的血管阻力，其降壓作用優于單純增加卡托普利用藥劑量或者單用利尿藥。兩藥的配伍使用適用于重癥的高血壓患者且有利尿藥耐藥性的充血性心衰病人。

2 藥物在介入治療中的臨床應用

自從30多年前第1例經皮冠狀動脈腔內成形術(PTCA)以來，經皮冠狀動脈介入溶栓治療(PCI)得到了迅速發展，PCI已成為了臨床的診療常規〔7〕。但是隨著介入治療技術不斷進步，一些特有的并發癥也隨之而來。在經歷過最初的球囊血管成形術及之后的冠脈內裸支架技術的演變，現今臨床上使用最廣泛的介入治療術式為球囊擴張+藥物洗脫支架(DES) ，其已成為PCI的標準術式。生物技術及涂層藥物在介入治療上的應用，使得DES及藥物球囊(DEB)等技術得到了極大的發展，使其成為了PCI治療的主要手段。但是DES對于一些特殊病變處理仍有困難，并且仍有支架內再狹窄(ISR)的風險。因此, ISR的治療仍然是臨床上亟待解決的問題, 如何防治ISR是目前冠心病介入治療領域的最受關注的問題之一。

2.1藥物涂層支架的臨床應用 DES也稱為藥物釋放支架，通過包被于金屬支架表面的聚合物攜帶藥物，當支架放入病變血管后，藥物自聚合物涂層中通過洗脫方式有效的釋放至血管壁組織而發揮生物學效應。DES相較于先前的普通球囊和金屬裸支架顯著降低PCI術后再狹窄率，其原因是DES上的涂層藥物可以抑制血管管壁平滑肌細胞(SMCs)增生，這種藥物緩慢釋放是臨床上治療支架內再狹窄的主要手段。在這里支架不單純起到機械撐開血管狹窄部位，它還作為輸送給狹窄部位的藥物載體，通過支架表面聚合物涂層達到局部的藥物持續釋放。使得附著在支架表面的涂層藥物緩慢、持續的作用于局部病變血管，正在動物實驗與臨床前期實驗的DES種類很多。臨床上應用的主要為雷帕霉素洗脫支架及紫杉醇洗脫支架。雷帕霉素洗脫支架上攜帶的雷帕霉素劑量為148 μg/cm2〔8〕。雷帕霉素是天然的大環內酯類抗生素，具有很強的抗細胞增殖及免疫抑制的作用，其主要作用于SMCs的有絲分裂的G1期，使得SMCs有絲分裂停止在靜止期的G0期。紫杉醇脂溶性較好,可作用于SMCs有絲分裂G2～M期〔9〕，從而抑制SMCs增殖,且局部作用的時間長。DES很大程度上降低了ISR的發生率。

DES存在很多弊端, 例如經濟問題，對于特殊病變處理仍有困難，并且術后需長期服用雙重抗血小板藥物，此外DES雖然可以很大程度降低ISR的發生率，但由于DES的金屬網只覆蓋了支架局部血管壁15%的面積〔8，10〕, 在覆蓋區域涂層藥物濃度高, 其余局部血管壁藥物濃度很低。使得藥物作用不均，而增加ISR的發生率；另外支架表面的多聚物涂層抑制了內皮細胞的修復和愈合過程, 使血管內皮化延遲及不完全, 從而增加晚期血栓和心血管事件的發生率。

2.2藥物洗脫球囊的臨床應用 DEB是傳統的球囊成形術和先進的藥物洗脫技術結合的產物，DEB和DES從根本上都是以導管為基礎的局部藥物輸送裝置，其攜帶的藥物可抑制內膜增生，這兩種方式只是攜帶藥物的方式以及局部藥物作用時間不同。DSB相對于DES有以下幾項優點：(1)操作簡便;(2)處理ISR、分叉病變和小血管病變等特殊病變具有優勢；(3)局部血管壁區域藥物分布均勻，從而改善了金屬支架分布不均造成的延遲內皮化;(4)由于局部藥物濃度高、作用時間短以及沒有聚合物,使其不影響內皮細胞的長期修復和愈合過程;(5)省去金屬骨架，不影響血管固有的解剖形態，在處理特殊病變時降低了對原本血流模式的影響，并且在處理ISR時，避免了兩層甚至三層支架重疊套入的情況;(6)大大縮短了術后需服用雙重抗血小板藥物的療程。

目前根據涂層藥物分類，DEB囊主要有紫杉醇和西羅莫司藥物涂層之分, 但目前國內外對紫杉醇涂層球囊進行的研究占大多數。紫杉醇脂溶性好, 并且能與各種細胞緊密結合，可以作用持久抑制SMCs增殖，并且短暫的接觸，即可有效和持續地抑制其增殖。在體外實驗中，對培養的人SMCs給予紫杉醇,其抑制細胞增殖及遷移的作用可持續10～14 d〔11,12〕，同時沒有細胞毒性的副作用，并且是不可逆的。西羅莫司及其衍生物也可以作為涂層藥物，西羅莫司又稱為雷帕霉素。另外Ca2+及激活的 K+通道抑制劑等也可用于 DEB的涂層〔13〕。但除紫杉醇外, 其他藥物的有效性和安全性仍需大規模的實驗證實。

Cremers等〔14〕結果表明球囊擴張時間長短及藥物涂層劑量對血管內膜的增殖影響不大。并且即使少量增加了紫杉醇的劑量(3倍臨床試驗劑量)未見副作用〔15〕。Scheller等〔15〕利用動物實驗研究DEB預防ISR，得出了令人可喜的結果。紫杉醇DEB擴張1 min時，可很大程度的減少ISR，在實驗病例中，支架周圍未見炎癥發生，支架內皮化良好。并且DEB輸送到病變部位時涂層藥物僅丟失6%〔8〕， 擴張后局部血管壁可接受大約80%〔17〕的藥物。Speck等〔16〕進行的動物實驗中，對比了BMS和DEB對血管內膜增生抑制的強弱，得出紫杉醇DEB組抑制作用更強。

DEB最開始應用多孔或雙球囊進行攜帶藥物,而目前臨床上DEB采用普通球囊作為藥物輸送載體?，F今DEB攜帶藥物有無基質涂層技術和基質涂層兩種方法。無基質涂層的 DEB分為Diorm、Elutaxm和Geniem〔18，19〕。Diorm球囊是DEB纖微孔內均勻鋪滿硫酸二甲酯處理后的紫杉醇微晶〔20〕。這種涂層方法可以避免球囊擴張時攜帶的藥物丟失。術中，充氣45～60 s，球囊擴張后，可使30%～45%〔21，22〕的紫杉醇迅速傳遞到血管壁。基質涂層的DEB有SeQuentmPlease和 IN1 PACT1Falconm〔23〕。SeQuentmPlease采用了特殊的基質涂層來攜帶藥物，該基質涂層內含有優維顯、碘普胺, 優維顯、碘普胺具有親水性，其與紫杉醇的親脂性共同使藥物釋放并被血管壁攝取〔24，25〕。當擴張球囊時，基質涂層黏附在血管壁上,16%左右的紫杉醇均勻地傳遞到血管壁上〔26〕。血管壁上的紫杉醇對細胞增殖的抑制作用可持續2～4 w〔27,28〕。

DEB技術還存在很多缺陷，如DEB技術還存在很多缺點, 如不能解決血管壁的急性彈性回縮、無法處理血管剖離病變、血管夾層及由此帶來的急性血栓。球囊涂層技術是否安全也亟待證實。總之，早期的DEB臨床試驗結果令人振奮, 但仍需要大規模的臨床試驗進一步證明。

3 結 語

根據目前心血管藥物治療的現狀,并制定了有效的合理用藥方法,合理使用藥物可以調節口服過程中的質量管理,從而達到提高療效的目的，減少不良反應的發生,并且開發新的應用于介入治療中的藥物以降低ISR率已迫在眉睫。提高藥物依從性以及發揮最大藥性。根據不同的個人性格愛好，進行健康適當的教學,根據病人的病情輕重、文化程度、性格特征、生活習慣和愛好,有針對性進行個別健康指導,為了提高藥物療效，幫助患者建立健康的生活方式。同時大大提高健康教育口服藥率和滿意度,減少藥物治療的缺陷,提高心血管疾病的治療質量。

4 參考文獻

1張文博.心血管藥物應用的新進展〔M〕. 北京: 人民衛生出版社，2008:317-36.

2李小鷹.心血管疾病藥物治療學〔M〕.北京:人民衛生出版社，2009:50-6.

3張莉梅，田仲文.原發性心血管病治療最佳給藥時間分析〔J〕.大理學院學報(醫學版),2012；11(1):91.

4戴閨柱.心力衰竭生物學治療的新認識〔J〕.中華心血管病雜志，2000；28(4):314.

5李洛慧.老年心血管病人用藥安全護理〔J〕.中國民康醫學(下半月)，2008；20(12):13-5.

6林麗霞，張路平.臨床常用藥物的不合理配伍與分析〔J〕.中華臨床新醫學，2006,7：647-8.

7宋現濤，杜夢陽，陳 欣，等.采用光學相干斷層成像技術評價海利歐斯雷帕霉素洗脫支架術9個月后內膜覆蓋情況〔J〕.中國動脈硬化雜志，2010;18(4) :287-90.

8Unverderben M，Kleber FX，Heuer H，etal. Treatment of small coronary arteries with a paclitaxel- coated balloon catheter〔J〕. Clin Res Cardiol，2010;99(3):165-74.

9Cortese B, Micheli A, Picchi A,etal.Paclitaxel-coated balloon versus drug -eluting stent during PCI of small coronary vessels,a prospective randomised clinical trial.The PICCOLETD study〔J〕.Heart, 2010;96(16):1291-6.

10Werk M，Langner S，Reinkensmeier B，etal.Inhibition of restenosis in femoropopliteal arteries:paclitaxel-coated versus uncoated balloon:Femoral paclitaxel randomized pilot trial〔J〕.Circulation，2008;118(3):1358-65.

11Iofina E，Langenberg R，Blindt R，etal.Polymer-based paclitaxel-eluting stents are superior to nonpolymer-based paclitaxel-eluting stents in the treatment of de novo coronary lesions〔J〕.Am J Cardiol，2006;98(8):1022-7.

12Daemen J，Webaweser P，Tsuchida K，etal. Early and late coronary stent thrombosis of sirolimus-eluting and paclitaxel-eluting stents in routine clinical practice:datea from a large two-institutional cohort study〔J〕.Lancet，2007;369(9562):667-78.

13Cassese S，Piccolo R，Galasso G. Everolimus-versus first generation drug- eluting stents: the never- ending story of searching for a winner in the "limus family"〔J〕.Int J Cardiol，2011；150(2):212.

14Cremers B，Speck U，Kaufels N，etal.Drug-eluting balloon:very short-term exposure and overlapping〔J〕. Thromb Haemost，2009;101(1) :201-6.

15Scheller B，Hehrlein C，Bocksch W.Two year follow-up after treatment of coronary in-stent restenosis with a paclitaxel-coated balloon catheter〔J〕.Clin Res Cardiol，2008;97(10):773-81.

16Speck U，Scheller B，Abramjuk C. Neointima inhibition:comparison of effectiveness of non-stent-based local drug delivery and a drug-eluting stent in porcine coronary arteries〔J〕.Radiology，2006;240(2):411-8.

17Fanggiday JC，Stella PR，Guyomi SH，etal.Safety and efficacy of drug-eluting balloons in percutaneous treatment of bifurcation lesions the DEBIUT(drug-eluting balloon in bifurcation utrecht)registry〔J〕.Catheter Cardi Int，2008;71(5):629-35.

18Tepe G，Zeller T，Albrecht T，etal.Local delivery of paclitaxel to inhibit restenosis during angioplasty of the leg〔J〕.N Engl J Med，2008;358(7):689-99.

19Werk M，Langner S，Reinkensmeier B，etal.Inhibition of restenosis in femoropopliteal arteries:paclitaxel-coated versus uncoated balloon:Femoral paclitaxel randomized pilot tria〔J〕.Circulation，2008;118(13):1358-65.

20Ashton CM,Petersen NJ,Wray NP，etal.The incidence of perioperative myocardial infarction in men undergoing noncardiac surgery〔J〕.Ann Intern Med，1993；118(7)：504-10.

21鄧志華，袁 勇，馮 力，等.依維莫司洗脫支架與西莫羅斯洗脫支架治療冠狀動脈疾病隨機臨床對照試驗的Meta分析〔J〕.中國動脈硬化雜志,2013;21(5):463-7.

22李 盈，李 浪，蘇 強，等.同種與不同種藥物洗脫支架治療后支架再狹窄的Meta分析〔J〕.中國組織工程研究,2013；17(3):565-70.

23于 輝，董守仁，趙 陽.藥物洗脫支架置入術與冠狀動脈旁路移植術治療冠心病多支病變的臨床療效分析〔J〕. 中國現代藥物應用,2013；7(6):77-8.

24鄒 洪.國產氯吡格雷聯合國產藥物洗脫支架在經皮冠狀動脈介入治療中的應用〔J〕. 中國醫學前沿雜志,2013；10(2):71-3.

25Mathey D，Wendig I，Boxberger M，etal.Treatment of bifurcation lesions with a drug-eluting balloon:the PEPCAD V (Paclitaxel Eluting PTCA Balloon in Coronary Artery Disease)trial〔J〕.Eur Interv，2011;7:61-5.

26裴漢軍.藥物洗脫支架再狹窄治療的研究進展〔J〕. 心血管病學進展,2013；34(2):174-7.

27孫明敏，王連生，趙 俊.冠心病患者介入治療應用進口和國產藥物洗脫支架的成本-效果分析〔J〕. 江蘇醫藥,2013；39(8):944-6.

28張文廣，裴漢軍，吳永健，等.藥物洗脫支架治療糖尿病合并冠狀動脈支架內再狹窄遠期療效及安全性觀察〔J〕. 中國循環雜志,2013；28(2):96-9.