失代償期肝硬化合并進(jìn)展期原發(fā)性肝癌自發(fā)性破裂出血行經(jīng)導(dǎo)管肝動(dòng)脈栓塞的療效分析

蘇淑慧，常秀娟，韋照永，陸蔭英，王春平，楊永平

原發(fā)性肝癌是我國常見的惡性腫瘤之一，原發(fā)性肝癌自發(fā)性破裂出血是常見的嚴(yán)重并發(fā)癥，發(fā)生率為3%～20%，其發(fā)病急，病死率高，占原發(fā)性肝癌死亡原因的10%[1-2]。由于肝癌晚期患者腫瘤較大，通常存在復(fù)雜的供血模式，急診進(jìn)行經(jīng)導(dǎo)管肝動(dòng)脈化療栓塞（transcatheter arterial chemoembolization,TACE）治療將出血血管完全栓塞的難度很大；加之原發(fā)性肝癌既往多在慢性肝病如肝硬化晚期等基礎(chǔ)上發(fā)生，患者一般情況及肝臟基礎(chǔ)差，對多種創(chuàng)傷性治療耐受性差，這些情況成為治療原發(fā)性肝癌自發(fā)性破裂出血的難題。合并失代償期肝硬化的患者發(fā)生原發(fā)性肝癌自發(fā)性破裂出血后，肝腎功能會急劇惡化，在此基礎(chǔ)上進(jìn)行TACE 治療將進(jìn)一步加重患者的肝腎負(fù)擔(dān)，導(dǎo)致預(yù)后惡化，對于此類患者選擇急診TACE 止血治療的利弊目前尚無相關(guān)報(bào)道。本研究對4年中我院收治的相關(guān)疾病患者的診斷、治療及隨訪監(jiān)測信息進(jìn)行分析，旨在為失代償期肝硬化合并進(jìn)展期原發(fā)性肝癌自發(fā)性破裂出血情況下是否選擇TACE 治療提供可借鑒的理論依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 對象 選擇2008年7月—2012年3月在我院住院的失代償期肝硬化合并原發(fā)性肝癌自發(fā)性破裂出血患者147例，其中男128例，女19例。55例采用TACE 聯(lián)合內(nèi)科保守治療（TACE┼保守治療組），另外92例采用內(nèi)科保守治療（保守治療組）。患者均有明確的肝硬化和原發(fā)性肝癌病史，均經(jīng)腹腔穿刺證實(shí)腹腔內(nèi)出血，且經(jīng)腹部增強(qiáng)CT 或MR明確診斷為進(jìn)展期原發(fā)性肝癌，均被記錄腫瘤具體特征（如腫瘤位置和大小、門脈癌栓、肝外轉(zhuǎn)移等情況），均為肝硬化Child-Pugh 分級B 級或C 級。

1.2 研究方法 采用回顧性分析法，失代償期肝硬化患者確診進(jìn)展期原發(fā)性肝癌為起點(diǎn)，患者死亡為終點(diǎn)。對患者的診斷、治療、隨訪等臨床資料進(jìn)行整理分析，電話隨訪和查找病歷隨訪其預(yù)后情況。

1.3 治療方法 TACE 止血治療：經(jīng)股動(dòng)脈穿刺插管，采用Seldinger 穿刺法，用RH（5F）導(dǎo)管置于腸系膜上進(jìn)行動(dòng)脈造影，再適當(dāng)延遲至靜脈期，了解患者門靜脈情況，然后將導(dǎo)管插至肝固有動(dòng)脈進(jìn)行血管造影，在明確腫瘤供血?jiǎng)用}及出血部位的基礎(chǔ)上，將導(dǎo)管（或微導(dǎo)管）插入腫瘤供血血管，經(jīng)導(dǎo)管注入適量明膠海綿顆粒（直徑約1 mm）、碘油、鋼塑圈等，行腫瘤出血?jiǎng)用}和供血?jiǎng)用}栓塞，直至出血停止（動(dòng)脈造影檢查證實(shí)）。內(nèi)科治療：進(jìn)行補(bǔ)液、擴(kuò)容、輸血等常規(guī)救治，給予維生素K1、注射用血凝酶、卡絡(luò)磺鈉氯化鈉注射液和酚磺乙胺，外加腹帶加壓包扎等止血治療；輔以常規(guī)保肝、抗病毒及其他對癥支持治療。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 16.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。2 組間計(jì)數(shù)資料率或構(gòu)成比的比較采用χ2檢驗(yàn)。采用壽命表法計(jì)算生存率并做生存曲線，2 組間生存曲線比較采用log-rank 檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 2 組基線情況 TACE┼保守治療組與保守治療組術(shù)前在性別、年齡、HBV 感染、甲胎蛋白（AFP）水平、腫瘤直徑、門脈侵犯、肝外轉(zhuǎn)移、腹痛、有無合并失血性休克及終末期肝病模型（model for endstage liver disease,MELD）評分等方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1）。

2.2 2 組療效 TACE┼保守治療組和保守治療組經(jīng)治療后24 h 出血停止的比例分別為83.6%（46/55）和64.1%（59/92）（χ2=6.418，P=0.011）。以失代償期肝硬化患者確診進(jìn)展期原發(fā)性肝癌為起點(diǎn)，患者死亡為終點(diǎn)，統(tǒng)計(jì)患者生存期。TACE┼保守治療組和保守治療組中位生存期分別為11（2～180）d 和13（1～150）d。2 組生存曲線經(jīng)log-rank 檢驗(yàn)，P=0.453，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖1）。

2.3 2 組直接死亡原因構(gòu)成分布 直接死亡原因中，TACE┼保守治療組死于腫瘤破裂出血、肝衰竭和上消化道出血的比例分別為21.8%、69.1%和9.1%，保守治療組分別為25.0%、68.5%和6.5%，2 組直接死亡原因的構(gòu)成差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表2）。

表1 2 組基線特征(例)Table1 Baseline characteristics of the two groups (cases)

圖1 2 組生存曲線Figure1 Survival curves of the two groups

表2 2 組直接死亡原因構(gòu)成分布［例(%)］Table2 Distribution of direct causes of death [cases (%)]

3 討 論

原發(fā)性肝癌自發(fā)性破裂出血的原因有以下幾種：①腫瘤生長迅速，瘤體因供血不足發(fā)生中心壞死、液化，并急劇增大至外包膜破裂出血；②腫瘤侵蝕、破壞血管；③腫瘤表面破潰、糜爛出血；④腫瘤位置表淺，包膜薄脆受外力沖擊破裂出血；⑤其他誘因如咳嗽、嘔吐等引起腹壓增高，誘發(fā)出血、肝功能失代償至凝血功能障礙加速出血等[3-6]。

現(xiàn)有的治療方法包括內(nèi)科保守治療（給予止血藥、擴(kuò)容、輸血和腹帶加壓包扎等）、TACE、外科手術(shù)治療（局部切除、肝動(dòng)脈結(jié)扎和大網(wǎng)膜填塞縫扎）等。內(nèi)科保守治療雖然止血效果欠佳，但能積極改善和穩(wěn)定患者的內(nèi)環(huán)境及一般狀況，且無特殊不良反應(yīng)，不會帶來二次創(chuàng)傷。外科手術(shù)治療創(chuàng)傷大，需要患者有良好的肝腎功能基礎(chǔ)，肝癌晚期患者一般不適合選擇外科手術(shù)治療。急診TACE 止血是晚期原發(fā)性肝癌自發(fā)性破裂出血首選的止血治療[7-8]，但由于原發(fā)性肝癌破裂出血主要發(fā)生于原發(fā)性肝癌中晚期階段，患者多合并肝硬化、肝衰竭等嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病，凝血機(jī)制差，肝功能失代償，同時(shí)，發(fā)生破裂出血的原發(fā)性肝癌腫瘤直徑均比較大，存在多血管供血和異位供血、動(dòng)脈門靜脈瘺等多種復(fù)雜的血管情況。TACE 治療除了很難把出血血管完全、徹底栓塞外，更重要的是造影劑、栓塞劑等對肝臟血管和正常肝臟細(xì)胞的破壞[9-10]。造影劑和栓塞劑分流損傷肝外器官如胃腸、腎等，造成二次創(chuàng)傷，在出血停止后帶來肝、腎等器官功能進(jìn)一步損傷甚至衰竭，成為加速患者死亡的一個(gè)重要誘因。在這種情況下，面對患者腫瘤破裂出血和失代償?shù)母文I功能狀態(tài)，是否選擇急診TACE 對患者進(jìn)行救治是擺在醫(yī)生和患者家屬面前的一大難題，由于沒有大樣本的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，成為常年困擾臨床治療選擇的一個(gè)盲區(qū)。

我們對本院4年中收治的失代償期肝硬化合并進(jìn)展期原發(fā)性肝癌自發(fā)性破裂出血患者的臨床特征、治療及預(yù)后資料進(jìn)行了搜集整理和統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果顯示：TACE┼保守治療組24 h 內(nèi)出血停止的比例高于保守治療組，但在死亡原因和總生存期方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示我們對于肝臟失代償期合并進(jìn)展期原發(fā)性肝癌的患者，急診TACE 雖然能在短期暫時(shí)阻斷或抑制腫瘤局部出血，但并不能最終讓患者有明顯的臨床獲益；單純的內(nèi)科保守治療雖然短期內(nèi)止血效果不如TACE，但對患者預(yù)后和生存期的影響與TACE 無明顯差別。TACE┼保守治療組與保守治療組中分別有超過60%以上的患者死于肝衰竭及其相關(guān)并發(fā)癥，而僅分別有21.8%和25.0%的患者是直接死于失血性休克，TACE┼保守治療組死于上消化道出血的比例略高于保守治療組（9.1%vs 6.5%），因此可以間接推斷：臨床上此類患者大部分是因終末期肝病引起的肝衰竭死亡，而失血、循環(huán)血容量變化等因素僅占其中較小的比例；由于此類患者多合并門靜脈癌栓和門靜脈高壓，多次TACE 治療對于進(jìn)一步升高門脈壓力導(dǎo)致上消化道出血和頑固性胸腹水的并發(fā)癥發(fā)生時(shí)間提前、比例升高，導(dǎo)致死于上消化道出血的患者比例也有增加趨勢[11-12]。因此，TACE 治療雖然能解決近期血容量下降帶來的一系列打擊，但其本身對終末期肝病合并肝癌的患者還有可能帶來比失血更為嚴(yán)重的損傷或打擊，抵消了糾正出血的正性作用，導(dǎo)致臨床獲益無差別[13-14]。

綜上所述，出現(xiàn)原發(fā)性肝癌自發(fā)性破裂出血是肝癌患者死亡的重要因素之一，及時(shí)診斷、積極擴(kuò)容抗休克以及止血是搶救的關(guān)鍵[9]。通過對我院臨床大樣本的統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)合既往相關(guān)的文獻(xiàn)報(bào)道，我們的結(jié)論是：對于失代償期肝硬化合并進(jìn)展期原發(fā)性肝癌的患者，出現(xiàn)肝癌自發(fā)性破裂出血時(shí)采用TACE 治療，24 h 止血有效，但是并不能延長患者生存期。

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