糖尿病心肌病臨床診治進展

鄭錫鋒 吳鏗

糖尿病心肌病臨床診治進展

鄭錫鋒①吳鏗①

糖尿病威脅人類的健康日益突出。高血糖引起的心血管并發癥涉及到心肌病變和血管病變，心臟微血管損傷和心肌代謝紊亂可引起心肌廣泛灶性壞死，稱為糖尿病心肌?。―CM），是糖尿病的主要并發癥之一。臨床上可表現為心力衰竭、心律失常、心源性休克甚至猝死。探討DCM可能的發病機制，熟悉其臨床表現，完善相關診斷方法，以達到早期診斷和正確治療的目的。

糖尿病心肌?。?發病機制； 心力衰竭； 心律失常； 臨床診治

據國際糖尿病聯盟統計，預計到2025年，全球將有3.80億人受到糖尿病的困擾。糖尿病是心血管疾病的獨立危險因素，75%的糖尿病患者死于心血管并發癥。1974年，Hamby等[1]首先提出糖尿病心肌病（diabetic cardiomyopathy，DCM）的概念。DCM是排除了高血壓性心臟病、冠狀動脈粥樣硬化心臟病、心臟瓣膜病及其他心臟病變所致的心肌損傷后診斷的一種特異性心肌病。該文就DCM的發病機制及診治進展作一綜述。

1 DCM的發病機制

1.1 糖代謝紊亂 高血糖是DCM的關鍵始動因素，可觸發心肌纖維化和膠原蛋白沉積等一系列不良反應，在DCM的發病機制中起核心作用。慢性高血糖通過多機制導致心肌損害：（1）促進活性氧類（ reactive oxygen species，ROS）過度產生，誘導細胞凋亡。（2）晚期糖基化終末產物與其受體結合，啟動晚期糖基化終產物-p38細胞絲裂原活化蛋白激酶-核因子κb炎性因子-炎性反應介導的細胞信號級聯反應，激活多條炎癥通路，大量促炎癥因子釋放，導致血管的持續炎癥損傷[2-4]。

1.2 脂肪代謝紊亂 肝細胞脂合成作用和脂肪細胞解脂作用的加強，共同導致了糖尿病患者循環脂肪酸合成酶和三酰甘油的升高。循環中脂質的增加和高胰島素血癥共同促進了非脂化脂肪酸向心肌細胞擴散，而心肌細胞通過提高對脂肪酸的利用適應這種改變。脂肪在心肌內蓄積的同時，神經酰胺、ROS、內質應激及炎性因子增加促使心肌細胞壞死凋亡[5]。

1.3 腎素-血管緊張素系統的激活 糖尿病及終末期心力衰竭的心肌細胞內皮細胞表現的氧化應激細胞凋亡壞死均與腎素-血管緊張素系統激活有關。其機制可能為：（1）降低心肌成纖維細胞基質金屬蛋白酶活性，使其降解膠原的能力減弱，膠原過度沉積導致心肌纖維化；（2）刺激轉化生長因子β1分泌增加，后者促進膠原合成，下調蛋白水解酶活性，增加細胞外基質，使心肌變僵硬，影響心臟舒張功能；（3）通過血管緊張素Ⅱ受體1型受體直接作用于心肌細胞和心肌成纖維細胞，促進心肌肥厚和纖維化。

1.4 細胞內鈣離子動態平衡的異常改變 心肌細胞內的鈣離子是調節心肌收縮的重要離子。糖尿病大鼠中可以觀察到心肌肌漿網Ca2+-ATP酶功能或表達的改變導致肌漿網攝取鈣減少，肌膜上Na+- K+-ATP酶和Na+- Ca2+交換體減少導致心肌細胞鈣內流增加，這些改變使心肌收縮力下降，舒張期延長[6-7]。

1.5 線粒體功能損傷及氧化應激 線粒體產生ATP的主要細胞器，也是ROS產生的重要場所。ROS可影響多種線粒體蛋白的活性，使ATP生成減少，影響心肌收縮及降低細胞中還原性谷胱甘肽水平及還原性谷胱甘肽水平氧化型谷胱甘肽比例，從而損害細胞膜的完整性，增加細胞膜的通透性，使血管基膜增厚導致微血管病變[8]。

2 DCM的臨床表現

劉冬戈等[9]在40例病程3年以上的2型糖尿病患者尸體解剖中發現，糖尿病心肌病變的主要病理組織形念學特征：（1）微小心肌細胞壞死；（2）微小心肌間纖維瘢痕灶；（3）心肌間細、小動脈壁明顯增厚，有纖維化及玻璃樣變性，管腔明顯狹窄。心肌組織結構的病理學改變是DCM出現心力衰竭、心律失常等臨床癥狀的必要條件。

2.1 DCM對心功能的影響 DCM早期可沒有臨床癥狀及體征。隨著疾病的發生、發展，逐漸出現擴張性心肌病時的心功能改變，甚至心源性休克。目前將DCM心功能改變分為兩個階段：（1）出現心室順應性降低，舒張功能異常，靜息狀態下收縮功能可正常，但運動后出現射血分數下降， 提示收縮功能儲備下降。（2）臨床上表現為充血性心力衰竭，出現明顯的收縮功能異常。

2.2 DCM對心律失常的影響 越來越多的研究提示，糖尿病與心律失常之間有著密切的關系。其主要機制歸納為心肌纖維化（組織重構）、離子通道改變（電重構）及自主神經的功能紊亂（神經重構）。臨床上既可以表現為快速型心律失常（竇性心動過速、心房顫動、室性心動過速、心室顫動），各種房性、室性早搏，也可以表現緩慢性心律失常（竇房傳導阻滯、房室傳導阻滯）。

2.2.1 對心肌細胞離子通道的影響 糖尿病患者心電圖常出現與心律失常相關的Q-T間期延長，且心電圖的異常可不伴隨其他危險因素而獨立存在[10-11]。心電圖QT間期延長對應心室肌動作電位時程（action potential duration，APD）延長，APD長短取決于復極時間，故負責心室肌復極的離子通道重構決定了糖尿病心室肌APD的改變。藥物或轉基因誘導的糖尿病動物模型在大鼠、兔和犬的實驗研究一致顯示糖尿病動物組心室肌細胞Ito電流密度較正常對照組顯著減小，使APD 延長進一步失控則可能成為心律失常的基礎[12-14]。

2.2.2 心肌纖維化與房顫 糖尿病是房顫最強的獨立危險因素之一，與房顫有緊密的病理生理聯系。一項薈萃分析顯示，糖尿病患者比正常人群房顫發生風險升高40%[15]。Kato等[16]指出糖尿病可以導致心房間質纖維化，即心房結構性重構，纖維化心肌和平行排列的心肌間電的不相匹配可影響心肌機械活動的一致性，進而會引起房間傳導延遲和房顫誘發率增加，在房顫的初始階段起重要作用。

2.2.3 對自主神經的影響 糖尿病自主神經病變是一組由自主神經功能和/或結構受損引發的征候群，是糖尿病常見的并發癥之一。病程早期以迷走神經損害為主，表現為心臟交感神經張力相對占優勢，心率常常偏快。延至晚期，則迷走及交感神經均可累及，而心率不快且心率變異性減低?；颊呤倚孕穆墒С０l生率及Lown’s分級嚴重程度明顯增加[17-18]。Fries等[19]研究了21例埋藏式心臟復律除顫器患者伴或不伴室性心律失?；颊?，發現沒有室性心律失?；颊叩男穆首儺愋猿噬硇灾芷谧兓?，伴室性心律失?；颊咝穆首儺愋猿史闯Ｗ兓?，提示心率變異性減低可作為一種糖尿病自主神經病變早期檢測及篩查糖尿病個體心臟猝死危險性的方法。

2.3 對永久人工心臟起搏器參數的影響 隨著醫學技術的發展及起搏器植入指征的拓寬，越來越多的患者植入了永久人工心臟起搏器。同時，有相當部分的患者合并糖代謝異常。Clark等[20]發現，3例心肌纖維化的患者起搏閾值升高，提示心肌纖維化對起搏器電脈沖的傳導及心肌對電脈沖的反應有影響。目前糖代謝異常對起搏器功能及程控參數的研究相對較少。及早發現心肌纖維化對起搏參數的影響對優化起搏程控有著一定的臨床意義。

3 DCM的診斷

DCM目前沒有明確的診斷標準?？蓮呐R床癥狀、實驗室檢查、影像學檢查、心肌活檢等方法，在排除冠心病、高血壓、心瓣膜病及其他心肌病的基礎上做出綜合判斷。

影像學檢查在DCM的診斷中有重要的價值。超聲心動圖表現為，在無臨床心力衰竭表現的糖尿病患者，以左室舒張功能的異常為特征。等容舒張時間延長，峰充盈率下降及快速充盈期延長，E/A（心室舒張早期和晚期的血流比值）比值下降。當糖尿病患者并發充血性心力衰竭時，有心臟擴大、左心室收縮運動障礙、左心室收縮功能受損等擴張型心肌病的超聲心動圖表現。心肌背向散射積分及利用超聲微泡造影劑進行心肌聲學造影是近年新發明的無創診斷技術。前者能較敏感地反映早期糖尿病心肌超微結構的改變和收縮功能受損。后者評價心肌微循環狀態[21-22]。正電子發射計算機斷層可以檢查出心肌脂肪酸利用增加和糖氧化減少這些糖尿病心肌病早期的代謝改變。心臟磁共振檢查可以了解心肌熱力學變化（磷酸肌酸/ATP減低）及通過去甲腎上腺素類似物間碘苯甲胍進行心臟核素顯像了解早期自主神經功能改變。

實驗室檢查方面，通過超敏肌鈣蛋白等心肌損傷標志物可了解微小心肌細胞壞死。B型腦鈉肽及超敏C反應蛋白組合可作為亞臨床糖尿病心肌病的篩選組合[23]。通過檢測心肌纖維化相關指標，如Ⅰ型膠原羧基端肽、基質金屬蛋白酶、轉化生長因子β，可以了解心肌纖維化程度。必要時可行心肌活檢，發現微血管病變及PAS反應（高碘酸—席夫反應，）陽性有診斷意義。

4 DCM的治療進展

DCM發病機制復雜，目前沒有特異性的治療方法?？蓺w納為對糖尿病的基礎治療，心肌細胞的保護及相關臨床癥狀的治療。

4.1 基礎治療 包括控制血糖、血脂及血壓，改善胰島素抵抗?？刂蒲羌案纳埔葝u素抵抗是治療糖尿病心肌病最基本的措施。有研究提示，DCM患者經過1年嚴格的血糖控制，心力衰竭的發生率可下降29%[24]。胰島素治療是糖尿病治療方案的基石。糖尿病對心血管的影響主要以餐后血糖升高及血糖的波動性大為主。噻唑烷二酮衍生物（吡格列酮）及α-糖苷酶抑制劑（阿卡波糖）能較好地控制餐后血糖，并有改善內皮細胞，減少平滑肌增生的作用。糖尿病常合并脂代謝紊亂，他汀類藥物不僅具有調脂作用，其抗炎、穩定斑塊及免疫調節等作用在心血管保護中的地位越來越受到重視。

4.2 心肌細胞保護

4.2.1 拮抗腎素-血管緊張素-醛固酮系統系統的激活并改善心肌纖維化 腎素-血管緊張素-醛固酮系統的激活在糖尿病心肌病心肌重構及心肌纖維化方面有重要的意義。ACEI（雷米普利）、ARB（替米沙坦）及螺內酯在不同的位點阻斷腎素-血管緊張素-醛固酮系統，不但起到了抑制心肌重構的作用，而且還能改善糖尿病對腎功能的影響。FT011（一種新型抗纖維化藥物）在糖尿病心肌病大鼠模型中能減弱心臟重塑及功能障礙，為糖尿病心肌病的治療提供了一種新穎的藥物[25]。

4.2.2 抗炎、抗氧化、優化心肌能量代謝 曲美他嗪是一種優化心肌能量代謝的抗心肌缺血藥物。研究表明，曲美他嗪可以保護DCM大鼠的心肌細胞，改善運動耐量，降低死亡率[26]。柚皮苷是一種應用現代技術從中藥中提取的藥物，吳鏗等在柚皮苷對心血管的藥理作用中提到，柚皮苷具有明顯調節糖脂代謝，改善胰島素抵抗，抗炎抗氧化應激和心肌保護等作用，并通過實驗證實了柚皮苷通過下調過氧化物酶體增生激活型受體γ，從而減輕糖尿病心肌生物學損傷。柚皮苷有望成為DCM的有效治療藥物[27-28]。

4.3 心功能不全的治療 DCM的早期階段，主要表現為舒張功能不全而收縮功能正常。此時注意以改善心肌順應性及營養心肌治療為主。晚期發展到收縮功能不全，除了常規的利尿、強心、擴血管等治療外，近年來出現了各種新的藥物及治療手段。藥物方面有鈣增敏劑左西孟坦及重組人腦鈉肽奈西利肽，前者是新型強心藥物，有不增加細胞內鈣離子濃度，不引起心肌鈣超載和氧耗增加，不易導致惡性心律失常及不影響心室舒張功能等優點；后者屬于內源性激素物質，通過擴張動靜脈，促進鈉排泄，減輕心臟前后負荷的作用。非藥物治療以心臟再同步化治療為代表。心臟再同步化治療是通過置入左心室及右心室電極同時起搏左、右心室， 恢復心室同步收縮的一種治療方法。循證醫學已經證實心臟再同步化治療治療頑固性心衰可提高生活質量、降低心衰再住院率以及降低病死率[29]。另外，干細胞治療心衰也進入臨床試驗階段。

4.4 心律失常的治療 致死性心律失常如室性心動過速（包括長Q-T間期引起的尖端扭轉型心動過速）、心室纖維顫等可致猝死，應考慮植入ICD（埋藏式心臟復律除顫儀）治療。心房顫動是一種常見的心律失常，治療手段主要有節律控制（行射頻消融術或藥物復律）、心率控制及抗凝治療。對于頻發的室性早搏且臨床癥狀明顯者，可行射頻消融術治療或β-受體阻滯劑聯合調劑植物神經及營養心肌等綜合藥物治療方案。緩慢型心律失常合并暈厥或明顯活動能力下降時，可考慮植入永久人工心臟起搏器治療。

5 小結

糖尿病心肌病是糖尿病的并發癥之一，心肌細胞的代謝紊亂、心臟微血管病變和自主神經病變及其他神經內分泌改變等因素在DCM的發生發展中均起到了重要的作用。由于作用機制復雜，臨床表現多樣，目前沒有特效的治療。對發病機制進行更加深入細致的研究對DCM預防和診治有十分重要的意義。

[1] Hamby R，Zoneraich S，Sherman L.Diabetic cardiomyopathy[J].JAMA，1974，229（13）：1749-1754.

[2] Poornima I G， Parikh P， Shannon R P.Diabetic cardiomyopathy： the search for a unifying hypothesis[J].Circ Res，2006，98（5）：596-605.

[3] Brownlee M. Biochemistry and molecular cell biology of diabetic complications[J]. Nature，2001，414（6865）：813-820.

[4] Yeh C H， Sturgis L， Haidacher J，et al. Requirement for p38 and p44/p42 mitogen-activated protein kinases in RAGE-mediated nuclear factor-kappaBtranscriptional activation and cytokine secretion[J].Diabetes，2001，50（6）：1495-1504.

[5] Van de Weijer T， Schrauwen-Hinderling V B， Schrauwen P.Lipotoxicity in type 2 diabetic cardiomyopathy[J].Cardiovasc Res，2011 ，92（1）：10-18.

[6] Hattori Y， Matsuda N， Kimura J，et al. Diminished function and expression of the cardiac Na+-Ca2+exchanger in diabetic rats：implication in Ca2+overload[J]. J Physiol，2000，15（527）：85-94.

[7] Pereira L， Matthes J， Schuster I，et al. Mechanisms of Ca2+i transient decrease in cardiomyopathy of db/db type 2 diabetic mice [J] .Diabetes，2006，55（3）：608-615.

[8] Boudina S， Abel E D. Diabetic cardiomyopathy， causes and effects[J].Rev Endocr Metab Disord，2010，11（1）：31-39.

[9] 劉冬戈，喬旭柏，杜俊.糖尿病心肌病的組織病理學觀察[J].中華病理學雜志，2007，36（12）：45.

[10] Whitsel E A， Boyko E J， Rautaharju P M，et al. Electrocardiographic QT interval prolongation and risk of primary cardiac arrest in diabetic patients[J].Diabetes Care，2005，28（8）：2045-2047.

[11] Lu J， Hu C， Hu W，et al. A common variant of NOS1AP is associated with QT interval duration in a Chinese population with Type 2 diabetes[J]. Diabet Med，2010，27（9）：1074-1079.

[12] Lengyel C， Virág L， Bíró T，et al.Diabetes mellitus attenuates the repolarization reserve in mammalian heart [J].Cardiovasc Res，2007，73（3）：512-520.

[13] Zhang Y， Xiao J， Lin H，et al. Ionic mechanisms underlying abnormal QT prolongation and the associated arrhythmias in diabetic rabbits： a roleof rapid delayed rectifier K+current[J]. Cell Physiol Biochem，2007，19（5-6）：225-238.

[14] Shimoni Y， Hunt D， Chuang M，et al. Modulation of potassium currents by angiotensin and oxidative stress in cardiac cells from the diabetic rat[J]. J Physiol，2005，567（Pt 1）：177-190.

[15] Huxley R R， Filion K B， Konety S，et al. Meta-analysis of cohort and case-control studies of type 2 diabetes mellitus and risk of atrial fibrillation[J].Am J Cardiol，2011，108（1）：56-62.

[16] Kato T， Yamashita T， Sekiguchi A，et al.What are arrhythmogenic substrates in diabetic rat atria? [J].J Cardiovasc Electrophysiol，2006，17（8）：890-894.

[17] 楊春麗，郭玲.115例糖尿病患者自主神經功能與心律失常的關系[J].遵義醫學院學報，2004，6（3）：139-142.

[18] 嚴孫杰，鄭勇，潘時中，等.自主神經功能與糖尿病患者左心室功能、心律失常的關系[J].中國糖尿病雜志，2002，10（2）：77-80.

[19] Fries R， Hein S， Knig J.Reversed circadian rhythms of heart rate variability and morning peak occurrence of sustained ventriculartachyarrhythmias in patients with implanted cardioverter defibrillator[J].Med Sci Monit，2002 ，8（11）：CR751-756.

[20] Clark J G， Bucheleres H G， Carleton R A. Endocardial fibrosis.Detection by cardiac pacing[J]. Circulation，1968，38（6）：1136-1139.

[21] 劉嵐， 郭瑞強， 孫有剛， 等. 超聲背向散射技術評價影響糖尿病患者心肌病變相關因素的臨床研究[J].中華超聲影像學雜，2003， 12（4）：25-28.

[22] 茹翱，田新橋.超聲微泡造影劑在糖尿病心肌病中的研究進展[J].醫學研究雜志，2012，41（3）：78-79.

[23] Kiencke S， Handschin R， von Dahlen R，et al. Pre-clinical diabetic cardiomyopathy： prevalence， screening， and outcome[J].Eur J Heart Fail，2010，12（9）：951-957.

[24] Bell D S.Treatment of heart failure in patients with diabetes： clinical update[J].Ethn Dis，2002，12（1）：S1-12-8.

[25] Zhang Y， Edgley A J， Cox A J，et al.FT011， a new anti-fibrotic drug，attenuates fibrosis and chronic heart failure in experimental diabeticcardiomyopathy[J].Eur J Heart Fail，2012，14（5）：549-562.

[26] 朱曉宇，李霞，那順朝克圖，等. 曲美他嗪對糖尿病心肌病干預的實驗研究[J].山西醫科大學學報，2011， 42（4）：280-284.

[27] 游瓊，吳鏗.柚皮苷的心血管藥理作用[J].廣東醫學，2010，31（22）：65.

[28] 吳鏗，游瓊，黃瑞娜.柚皮苷調控心肌PPAR_表達對實驗性2型糖尿病心肌病大鼠模型心肌損傷的防治作用[J].中國藥理學通報，2012，28（4）：526-530.

[29] Rossi A， Rossi G， Piacenti M，et al. The current role of cardiac resynchronization therapy in reducing mortality and hospitalization in heart failure patients： a meta-analysis from clinical trials[J]. Heart Vessels，2008，23（4）：217-231.

Diabetes mellitus，which threat to human health is more and more prominent.Cardiac microvascular injured and myocardial metabolism disorders induced by diabetes can cause widely focal myocardial necrosis， known as Diabetic cardiomyopathy，one of the main complications of diabetes，is one of the main complications of diabetes. The clinical symptons are heart failure， cardiac arrhythmia， cardiac shock and sudden death. For the purpose of early diagnosis and correct treatment， we should explore the possible pathogenesis of DCM ， get familiar with the clinical manifestations，and perfect the relevant diagnostic methods.

Diabetic cardiomyopathy； Pathogenesis； Heart failure； Cardiac arrhythmia； Diagnosis and treatment

The Affiliated Hospital of Guangdong Medical College，Zhanjiang 524000，China

10.3969/j.issn.1674-4985.2014.14.052

①廣東醫學院附屬醫院 廣東 湛江 524000

鄭錫鋒

2014-03-09） （本文編輯：陳丹云）