我院2003－2012年338例中藥不良反應報告分析Δ

王宏蕾，范 崢，郭桂明（首都醫科大學附屬北京中醫醫院藥學部，北京 100010）

我院2003－2012年338例中藥不良反應報告分析Δ

王宏蕾＊，范 崢，郭桂明#（首都醫科大學附屬北京中醫醫院藥學部，北京 100010）

目的：了解中藥不良反應（ADR）發生的原因及特點，為臨床合理用藥提供參考。方法：對338例ADR報告從患者情況、藥品分類、劑型、ADR發生時間、嚴重ADR、ADR累及器官和/或系統等多個方面進行分析。結果：我院中藥ADR大多發生于中老年及女性患者，劑型以中藥注射劑為主，近10年ADR數量有波動，ADR主要累及皮膚及其附件損害。結論：中藥ADR不容忽視，中成藥上市前研究和上市后的ADR匯總同樣重要，應完善ADR報表的填報，進一步保障臨床安全、合理用藥。

中藥；不良反應；回顧性分析

＊中藥師，碩士。研究方向：中西藥臨床應用。電話：010-52176559。E-mail：honglei1215@163.com

#通信作者：主任藥師。研究方向：藥學管理，臨床藥學。電話：010-52176650。E-mail：ggm jq@sina.com

中藥在我國有幾千年的臨床使用歷史。隨著制劑技術的發展，中藥已包含注射劑、片劑、膠囊劑、丸劑等多種劑型，一方面可方便患者攜帶、服用；另一方面拓展了中藥治療疾病的范圍。然而，近年來，有關中藥不良反應（ADR）的報道日益增多，受到社會的廣泛關注。鑒于此，筆者對我院近10年收集到的338例中藥ADR報告進行多角度統計和分析，以期為臨床合理應用中藥提供參考。

1 資料與方法

收集我院2003年1月－2012年12月的ADR報告，經剔除待評價、可能無關、無法評價及懷疑藥品為兩種及兩種以上藥品的報告，共收到符合上報要求的報告338例，且均已上報國家藥品ADR監測中心。采用回顧性分析方法，對患者性別、年齡、過敏史、導致ADR的藥品品種、ADR發生的時間、歷年ADR例數、涉及ADR的藥品劑型、ADR累及器官和/或系統、嚴重ADR等進行綜合分析。

2 結果

2.1 患者性別與年齡分布

338例報告中，男性患者108例，占31.9%；女性患者230例，占68.1%。既往有ADR史者91例，占26.9%；既往無ADR史者196例，占58.0%；情況不詳者51例，占15.1%。50～59歲的患者最多，占20.4%；其次為60～69歲和70～79歲的患者，均為19.8%。患者年齡分布及構成比見表1。

表1 患者年齡分布及構成比Tab 1 Distribution and constituent ratio of patients’age in ADR cases

2.2致ADR的藥品分類

338例ADR中，共涉及中藥制劑162種（包括院內制劑15種），按藥品種類進行分類，包括中藥注射劑、其他中成藥、院內制劑、中藥煎劑和中草藥。院內制劑導致ADR的藥品及其數量為：黃連膏4例，清熱消腫洗劑3例，復方化毒膏2例，紫色消腫膏2例，三伏貼1例，芩柏軟膏1例，紅紗條1例，痤瘡合劑1例，清肝聰耳合劑1例，銀樂丸1例，痤瘡除濕合劑1例，芙蓉膏1例，甘草油1例，石藍草合劑1例，除濕丸1例。發生ADR的中草藥為川（草）烏（外用）、紅花（內服）、紫草（內服）。ADR發生時間分為急性（＜60m in）、亞急性（1 h～1 d）、潛伏性（＞1 d）。導致ADR的藥品種類、嚴重ADR及ADR發生時間統計見表2。

表2 導致ADR的藥品種類、嚴重ADR及ADR發生時間統計Tab 2 Statistics of drug types and serious ADR w ith occurrence timeof ADR

2.3 歷年不同種類中藥致ADR例數

歷年不同種類中藥所致ADR例數見圖1。由圖1可知，中藥注射劑所致ADR一直較多，2006、2011、2012年例數有所下降；其他中成藥所致ADR呈上升趨勢，2007年例數最多。

圖1 歷年不同種類中藥所致ADR例數Fig 1 Case number of ADR induced by different types of drugsover the ten years

2.4 ADR與劑型的關系

導致ADR前10位中藥劑型及構成比見表3。由表3可知，中藥注射劑所致ADR最多；口服劑型中，膠囊劑所致ADR最多；外用劑型中，貼劑、洗劑容易導致ADR。

表3 導致ADR前10位中藥劑型及構成比Tab 3 Dosage forms and constituent ratio of top 10 Chinese patentm edicines in the listof ADR

2.5 導致ADR最多的前10位藥品

導致ADR最多的前10位藥品及構成比見表4。由表4可知，導致ADR最多的前10位藥品中，前9位均為中藥注射劑。其中，血塞通注射液所致ADR最多，達11.24%；其次是舒血寧注射液，占9.8%。

表4 導致ADR最多的前10位藥品及構成比Tab 4 Top 10 drugs in the list of ADR and their constituent ratio

2.6 ADR累及器官和/或系統及臨床表現

ADR累及器官和/或系統及臨床表現見表5。由表5可知，中藥ADR所致皮膚及其附件損害最多，占44.1%；接下來依次為全身性損害（占17.2%）、用藥部位損害（占8.9%）、胃腸系統損害（占6.8%）等。

表5 ADR累及器官和/或系統及臨床表現Tab 5 Organsor systems involved in ADR and clinicalmanifestations

2.7 新的、嚴重ADR事件

所有ADR中，新的ADR事件有164例，占48.5%，其中新的嚴重ADR事件為5例。嚴重ADR事件有20例，包含13例皮膚及其附件損害；4例腎功能損害，其中3例為長期服用冠心蘇合膠囊（丸）所致，1例為長期服用龍膽瀉肝丸所致；2例全身性損害，均為中藥注射劑所致急性ADR，分別為魚腥草注射液和舒血寧注射液；1例肝膽系統損害，為服用院內制劑除濕丸所致，該患者有藥物所致肝損害病史。

3 討論

3.1 ADR與患者的關系

本次統計中發生ADR的女性患者遠多于男性患者，比例達2.13∶1。原因可能為：（1）體內動力學差異[1]：女性體脂相對較多，脂溶性藥物在體內的貯存增加，在相同藥物劑量條件下，女性體內藥物半衰期延長，血漿藥物濃度增加，從而導致ADR增加。（2）生理因素：與男性相比，女性有顯著的生理周期，月經周期可引起酶活性的不同[2]。（3）其他因素：如心理因素、報告偏倚、失業等，均會影響女性ADR增多[3]。

從中醫理論來看，男女在生理、心理上有許多不同之處。生理上，《黃帝內經·陰陽應象大論》曰“陰陽者，血氣之男女也”，將陰陽作為區別男女的最主要特征；《黃帝內經·上古天真論》又明確指出男子以八八為度，女子以七七為度的生、長、壯、老、已的生命發展過程；《靈樞五味篇》云“婦女之生有余于氣，不足于血，以其數脫血也”，指的是女性周期性的月經對氣血的影響。心理上，張仲景《金匱要略》中記載臟躁、梅核氣、百合病、狐惑病情志病等均多見于婦人；《嚴氏濟生方·腳氣》又云“治婦人之法與男子用藥固無異，但兼以治憂恚藥，無不效也”，可見女性更易罹患心理疾病。女性的這些生理、心理特點可能是造成女性ADR多發的原因[4]。

針對女性的生理特點，女性月經期及妊娠期需慎用：（1）瀉下藥，如大黃、芒硝、巴豆等；（2）活血化瘀藥，如桃仁、紅花、三棱等。元代李杲通的《珍珠囊指掌補遺藥性賦》特別記載了《妊娠服藥禁歌》。臨床醫藥工作者對于女性患者用藥需要特別注意，以減少和避免ADR的發生。

在統計ADR與年齡分布的關系時發現，年齡＞50歲的患者占66.2%。該結果與文獻[5]結果一致。原因可能為：（1）我院收集的ADR報告多由住院部提供，而我院老年患者居多，可能造成一定的數據偏倚。（2）老年患者常并患多種疾病，患者更傾向于用中藥進行治療，且由于病史長，患者缺乏必要的醫藥知識，易造成長期、過量服用中藥，從而導致ADR。（3）老年人“五臟皆衰，筋骨解墮，天癸盡矣”，臟器功能逐漸衰退，對藥物的耐受、排泄能力降低[6]。提示對老年人使用中藥應更加慎重，避免服用成分含有毒性或者藥性猛烈的藥物；醫師及臨床藥師要做好用藥指導，提醒患者定期檢測肝腎功能。

另外，統計中還發現，既往無ADR史的患者為196例，占58.0%，說明ADR的發生與既往ADR史關聯不密切。既往過敏史情況不詳的有51例，占15.1%。建議臨床醫務工作者要提高對患者既往過敏史的重視，完善ADR表格填寫，避免重復的過敏事件發生。

3.2 ADR與劑型的關系

中藥注射劑所致ADR最多，其次是其他中成藥。中藥注射劑作為新的中藥劑型，一方面促進了中醫藥的發展，擴大了中醫藥治療疾病的范圍；另一方面其導致嚴重的ADR也日益受到關注。目前認為中藥注射劑導致ADR的主要原因有：（1）中藥注射劑所含成分如大分子雜質易導致過敏反應。（2）臨床辨證不準。中藥注射劑保留了傳統中藥的特點，在臨床使用時也需要辨證論治。如，治療腦卒中的中藥注射劑有血塞通注射液、舒血寧注射液、刺五加注射液、紅花注射液、血栓通注射液等，而腦卒中的中醫證型有風邪入中、經絡痹阻型，肝腎陰虛、風陽上擾型，痰熱腑實、風痰上擾型。針對經絡痹阻型，宜選用血塞通注射液、血栓通注射液、紅花注射液；肝腎不足型宜選用刺五加注射液；痰熱腑實型宜選用醒腦靜注射液，亦可以加用痰熱清注射液[7]。（3）與其他藥物聯用或同用，溶液發生質變，導致ADR。如，雙黃連注射液與慶大霉素、環丙沙星等配伍時易產生沉淀[8]，清開靈注射液與慶大霉素、維生素B6等產生混濁或沉淀，與青霉素合用會導致ADR增加[9]。因此，中藥注射劑與其他藥物聯用時應增加空白液或間隔開輸注，并且嚴密監測ADR，將兩藥聯用導致的ADR進行匯總分析，以避免ADR再次發生。

其他中成藥所致ADR數量占總量的37.9%，其中2003－ 2006年呈顯著的上升趨勢。與中藥注射劑不同，其他中成藥的ADR多為亞急性或潛伏性。按劑型排序：膠囊劑＞丸劑＞膏劑＞片劑＞顆粒劑＞貼劑。造成其他中成藥ADR的原因主要有：（1）中成藥作用廣泛，治療范圍大，除治療效用以外的作用常易成為副作用。如，跌打七厘散治療跌打損傷、外傷出血，用于女性患者時，可能會造成患者月經期出血過多、經期延長；參苓白術散為治療脾胃氣虛的常用方，如果患者同時患有高血壓，方中人參補益的作用可能導致血壓升高。而服用煎劑，可以隨證加減，能夠避免這種副作用，故煎劑的ADR相對較少。（2）服用時間過長。患者普遍有“中藥無毒”的誤區，易造成中成藥的濫用，龍膽瀉肝丸就是典型的例子。即使方中不含毒性藥物，某一種中成藥的長期服用，也會造成ADR。如，甘草被《神農本草經》列為上品，性甘平，可“解百毒”，然而現代藥理研究表明，甘草除了具備解毒、抗炎、抗病毒、保肝等作用外，長期服用會產生類醛固酮樣作用，導致血壓升高[10]。（3）與其他中成藥或西藥合用。一種中成藥常不能滿足患者的治療需求，故常與其他中成藥或西藥合用。但是，與其他中成藥合用時，常會違背中藥“十八反”“十九畏”，如含半夏的香砂養胃丸與含烏頭的桂附地黃丸合用[11]，違反了中藥“十八反”，而兩藥均為常用中成藥。中成藥與西藥合用更為復雜，兩者在吸收、代謝、排泄等各個過程都可能相互產生影響[12]。含鈣的中藥，如石膏、龍骨、牡蠣、牛黃解毒丸等在與慶大霉素合用時，會使后者游離型藥物濃度增加，從而增加慶大霉素的毒性[13]。

院內制劑是我院幾代名老中醫實踐經驗的結晶，現有品種190多種，涉及ADR的有15種，其中紅紗條含紅粉、三伏貼含甘遂，但其他13種均不含毒性藥材。故收集我院院內制劑ADR，有助于完善或提高制劑工藝，避免ADR。

3.3 ADR與時間的關系

由圖1可知，2003－2012年中藥注射劑所致ADR數量在我院中藥ADR中一直占絕大多數，2006－2011年有較為顯著的降低，其中2011年全年的ADR報告均較少。但是，這并不能說明中藥注射劑ADR在減少。2006年中藥注射劑數量顯著降低，可能與原國家衛生部和國家食品藥品監督管理局（SFDA）2006年6月叫停魚腥草注射液有關。2008－2012年中藥注射劑ADR報告整體呈下降趨勢，可能與原國家衛生部和SFDA管制、叫停部分中藥注射劑有關。SFDA分別于2008年通報了雙黃連注射液、刺五加注射液、茵梔黃注射液的ADR事件，2009年又通報了雙黃連注射液、清開靈注射液[14]的ADR事件。中藥注射劑ADR數量的下降直接體現了國家對中藥注射劑ADR通報力度的加大，也體現了我國藥品監督管理的力度在逐漸加大。

2003－2006年其他中成藥的ADR數量急劇上升，2007－2012年出現了一些波動，可能是由于我國中成藥數量急劇增長、質量參差不齊，造成了ADR事件的增加。但是，隨著龍膽瀉肝丸事件、維C銀翹片事件、中成藥重金屬事件的報道，患者對中成藥的使用更加慎重，國家對中成藥品種的上市要求也越來越嚴格。

隨著中藥應用范圍日益廣泛，ADR也極有可能增多。要做到防患于未然，首先，應該在藥品上市前提高其質量，注重安全性評價，加強監管力度；其次，需要提高中、西醫師辨證論治的水平，以中醫藥理論指導臨床使用中藥注射劑及其他中成藥；再次，需提高ADR報告的質量[15]，報告的基本信息不能缺項、漏項，ADR過程描述應詳細填寫3個時間（ADR發生時間、采取措施干預ADR的時間、ADR終結時間）、3個項目（第1次ADR出現時的相關癥狀、體征和檢查內容，ADR動態變化的相關癥狀、體征和檢查內容，發生ADR后采取的干預措施結果）、2個盡可能（ADR的表現要盡可能明確、具體地填寫，與可疑ADR有關的輔助檢查結果要盡可能明確填寫），使報告更加真實、準確；最后，臨床藥師們應該深入整理中藥之間、中西藥合用對人體影響的相關文獻，并向臨床推廣、宣傳，以避免藥品聯用導致ADR。中藥的合理應用任重而道遠，需要相關管理部門、科研人員、企業等多方面通力合作，才能更好地避免ADR的發生。

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Analysisof 338Casesof ADR Induced by TCM in Our Hospitalduring 2003－2012

WANG Hong-lei，FAN Zheng，GUO Gui-m ing（Dept.of Pharmacy，Beijing Hospital of TCM，Capital Medical University，Beijing 100010，China）

OBJECTIVE：To know the causes and characteristics of adverse drug reactions（ADR）induced by TCM，and to provide reference for clinical rational drug use.METHODS：338 TCM-induced ADR cases were analyzed statistically in respects of patients’character，drug classification，dosage forms，occurrence time，serious ADR，organs or systems involved in ADR.RESULTS：Most of ADR appeared in senile patients and female patients.TCM injections caused the largest number of ADR.During the past 10 years，the number of ADR was fluctuations.The incidence of the lesion of skin and its appendantswere higher than other systems.CONCLUSIONS：Great importance should be attached to TCM-induced ADR，Chinese patentmedicine research before listing and post-marketed drug ADR both play an important role.Better ADR monitoring and reporting could guarantee the safe and rational drug use.

TCM；Adverse drug reaction；Retrospective analysis

R969.3；R283

A

1001-0408（2014）11-0964-04

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2014.11.02

國家中醫藥管理局“十二五”重點?？祈椖浚∟o. ZP0101YX001）

2014-01-09

2014-02-14）