晚期非小細胞肺癌化療后中醫藥鞏固治療療效分析

關念波王 輝林洪生

（1中國中醫科學院廣安門醫院腫瘤科，北京，100053；2中國中醫科學院腫瘤研究所，北京，100053）

晚期非小細胞肺癌化療后中醫藥鞏固治療療效分析

關念波1，2王 輝1，2林洪生1，2

（1中國中醫科學院廣安門醫院腫瘤科，北京，100053；2中國中醫科學院腫瘤研究所，北京，100053）

目的：探討晚期非小細胞肺癌（Non-Small-Cell Lung Cancer，NSCLC）化療后中醫藥鞏固治療的療效。方法：回顧性分析晚期NSCLC患者臨床資料。觀察治療后療效評價、疾病進展時間（Time to Progression，TTP）、1年生存率、總生存（Overall Survival，OS）。結果：持續化療4周期有效率（CR+PR+SD）84.9%；化療2周期后加中醫鞏固治療2周期有效率（CR+PR+SD）82.7%，差異無統計學意義（P＝0.554）。剔除2周期化療后腫瘤進展（PD）患者，持續化療組中位TTP 5.0個月，中醫鞏固治療組中位TTP 4.0個月，差異無統計學意義（P＝0.183）。持續化療組1年生存率57.5%，中醫鞏固治療組為60.0%，差異無統計學意義（0.952）。化療組中位OS17個月，中醫鞏固治療組16個月，差異無統計學意義（P＝0.715）。結論：對于前期化療療效穩定的晚期NSCLC患者，中醫藥在維持瘤體大小、延緩病情進展方面具有一定作用，療效不劣于繼續化療，值得進一步研究。

非小細胞肺癌；化療；中藥；療效

肺癌是常見的惡性腫瘤，其中NSCLC約占80%，總5年生存率不足10%[1]。我國肺癌發病率呈持續上升的趨勢，城市發病率高于農村，并居所有惡性腫瘤死亡率的首位[2]近年來，中醫藥廣泛參與到晚期NSCLC的綜合治療中。臨床實踐表明，中醫藥能提高NSCLC化療治療療效，延緩疾病進展，提高患者生存質量，延長生存時間[3]。目前中醫藥作為NSCLC綜合治療的重要組成部分已獲得腫瘤學界的廣泛認同。但在晚期NSCLC治療特定階段，中醫藥作為主導治療方式，其與腫瘤內科化療療效之間的差異少見報道；而在前期化療獲益后，是否可予中醫藥鞏固治療，延緩后續化療開始時間亦成為當前晚期NSCLC中西結合治療盲點和研究熱點[4]。本研究對148例晚期NSCLC患者2周期化療后，中醫藥鞏固治療和持續化療的患者進行回顧性分析，總結化療后中醫藥鞏固治療NSCLC的優勢，為NSCLC臨床中西醫結合規范化治療和進一步提高療效提供參考。

1 材料

1.1 診療標準 非小細胞肺癌診斷標準參照《中國常見惡性腫瘤診治規范》擬定肺癌診斷標準[5]。非小細胞肺癌分期標準參照2002年第六版國際抗癌聯盟UICC擬定TNM分期標準[6]。臨床療效評價參照實體瘤療效評價標準（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST）分為完全緩解（Complete Response，CR）、部分緩解（Partial Response，PR）、穩定（Stable Dissese，SD）和進展（Progressive Disease，PR）[7]。

1.2 病例納入標準 1）1998年1月1日至2007年12月31日在中國中醫科學院廣安門醫院腫瘤科住院的晚期（IIIB、IV期）NSCLC患者；2）住院期間行2周期化療后，采用中醫藥鞏固治療2周期或連續化療4周期；3）有可觀測的瘤灶；4）年齡≥18歲且≤78歲；5）卡氏評分≥50分；6）可隨訪患者。

1.3 病例排除標準 1）合并有心、腦、肝、腎和造血系統嚴重疾病；2）精神病患者；3）資料不全；4）孕婦。

1.4 病例資料 共收集148例。持續化療組（接受4周期化療）73例，占49.3%；中醫鞏固組（化療2周期加中醫鞏固治療2周期）患者75例，占50.7%。兩組病例資料基線比較見表1。

表1 兩組病例資料基線情況比較表

2 方法

2.1 前2周期化療治療方案 見表2。

表2 前2周期化療方案

2.2 后續2周期治療方案 中醫治療方式包括：中藥湯劑、中成藥、中藥注射劑、耳針、針灸、中藥泡洗、中藥外敷，中醫鞏固治療組患者均選擇口服中藥湯劑治療，平均每位患者選擇中藥治療方式2.7種，最少1種，最多6種。持續化療組治療：化療方案為第三代新藥加鉑類方案（NP/C、TP/C、GP/C、DP/C），占72.1%，其他方案（EP/C、MVP、CAP及第三代新藥單藥），占27.9%。持續化療組同時接受與中醫鞏固組相同中醫綜合治療，平均每位患者選擇中藥治療方式2.3種，最少1種，最多6種。兩治療組采用中醫治療比較見表3。

表3 中醫藥治療方式比較

2.3 臨床研究方法 采用回顧性臨床研究方法，參與臨床研究者均經過培訓，熟悉臨床研究方案，按照住院病例如實填寫由研究者制定的《2周期化療后中醫藥參與鞏固治療晚期（IIIB、IV期）NSCLC回顧性研究病例資料調查表》。主要內容包括：患者開始治療時基線情況、治療方案、近期療效、生存質量、生存時間、疾病無進展時間。所得數據交錄入人員錄入并由專業統計人員進行數據統計分析。

2.4 統計學方法 數據錄入及管理采用Epdata3.1建立數據庫，兩位錄入員獨立錄入，計算機鎖定。采用SPSS17.0軟件進行統計分析。所有假設檢驗均采用雙側檢驗，P小于0.05被認為差異具有統計學意義。不同治療組計量資料采用均數±標準差描述。組間差異比較采用成組t檢驗或非參秩和檢驗。計數資料采用頻數與率/比描述。組間差異二分類變量采用卡方檢驗，單向有序分類變量采用非參數秩和檢驗。

3 結果

3.1 治療療效比較

3.1.1 前2周期治療后療效對比 見表4。

表4 前2周期治療后療效對比

3.1.2 后續2周期治療療效對比 見表5。

表5 后續2周期治療療效對比

3.2 疾病無進展時間（Time to Progression，TTP）比較

3.2.1 持續化療組與中醫鞏固治療組總TTP比較

化療治療組共73例，疾病進展68例，失訪5例，占6.8%。中醫鞏固治療組共75例，疾病進展68例，失訪7例，占9.3%。共有病例148例，疾病進展136例，失訪12例，占8.1%。比較結果見表6。

表6 持續化療組與中醫鞏固治療組總TTP比較

3.2.2 前2周期治療后續化療組和中醫鞏固治療組TTP分層比較 將兩治療組中前2周化療治療后療效評價為PD的患者予以剔除，對比持續化療組和中醫鞏固治療組中剩余CR+PR+SD患者的TTP。化療組共68例，觀察到疾病進展63例，失訪5例，占7.4%。中醫鞏固治療組64例，觀察到疾病進展58例，失訪6例，占9.4%。共有132例，觀察到疾病進展121例，失訪11例，占8.3%。比較結果見表7。

表7 前2周期治療后續化療組和中醫鞏固治療組TTP分層比較

3.3 生存時間比較

3.3.1 一年生存率比較 見表8。

表8 一年生存比較

3.3.2 總生存時間（Overall Survival，OS）比較 化療治療組患者，共73例，觀察到死亡65例，刪失8例，占10.7%。中醫鞏固治療組患者，共75例，觀察到死亡67例，刪失8例，占11.0%。共有病例148例，觀察到死亡132例，刪失16例，占10.8%。比較結果見表9。

表9 持續化療組和中醫鞏固治療組總生存時間比較

圖1 持續化療組和中醫鞏固治療組總生存時間比較

4 討論

化療組與中醫鞏固組前2周期化療療及后續2周期治療效差異均無統計學意義，但是從具體數值化療組CR+PR+SD為84.9%，中醫鞏固組為82.7%，持續化療組略高。提示在2周期化療后，采用中醫鞏固治療的方法，療效上并不劣于持續行第2周期的化療治療。此結果與文獻所報道相近[8]。

TTP比較，持續化療組中位TTP為（5±0.5）個月，中醫組中位為（4±0.5）個月，差異具有統計學意義（P＝0.048），持續化療組為優。分析原因如下：1）本次回顧性研究中兩治療組均出現部分患者在前2周期化療治療后發生腫瘤進展有關，且中醫鞏固治療組PR比率14.7%，明顯高于持續化療組4.8%。2）與化療治療機制多為細胞毒性作用，抑制瘤體增長為其主要治療目標，而中醫藥治療藥理作用在細胞毒方面較化療藥物為弱。3）接受持續化療的患者中，部分患者亦同時接受中醫藥綜合治療，故除外化療獲益外，持續化療組患者亦可從中醫綜合治療中獲益。而進一步分層分析發現：將前2周期化療后療效評價為PD的患者予以剔除，持續化療組和中醫鞏固組CR+PR+SD患者TTP差異無統計學意義（P＝0.138）。提示對于前2周期化療后，對瘤體穩定（CR+PR+SD）即化療獲益患者，其采用持續化與中藥鞏固治療以TTP考察療效相當，此結果與文獻報道相近[9]。療上分析可以看出對于前期治療穩定的患者，中醫藥鞏固治療在維持瘤體大小方面，以及延緩病情進展方面均體現出一定作用，其療效不劣于繼續化療。

化療組患者中位生存期為16.8個月，中醫組患者中位生存期為16.0個月，兩者差異無統計學意義（P＝0.715）。化療組一年生存42例（57.5%），中醫組一年生存45例（60.0%），兩者差異無統計學意義（P＝0.952）。考慮到本次研究納入病例中存在的一定數量的失訪病歷，一些病歷資料的記錄亦不規范，后期電話回訪時，家屬的口述與事實是否符合尚存疑問，故生存研究的結果僅作參考，不宜作為中醫鞏固治療替代后續化療的臨床證據予以推廣。同時，由于總生存計算時終點事件為患者死亡，其受到4周期治療后其他治療方式的影響，需進一步完善更多臨床資料，并使用Cox回歸模型來判別。有說服力的數據結果需設計前瞻性、大樣本的隨機對照研究才能得出，這也是下一步需完成的工作。

以上分析結果提示：晚期NSCLC的治療，對于符合化療條件的患者當遵循NCCN診療指南。對于已行2周期化療且治療后臨床獲益、療效評價為CR、PR、SD的患者，在遵循患者知情同意的前提下，可采取中醫藥綜合治療方式進行鞏固治療2周期。治療完成再次評價療效，決定后續治療方式。若在中醫藥鞏固治療中病情急速進展，按NCCN指南予以解救。以上治療模式對晚期NSCLC患者前期化療獲益，但自身化療不良反應耐受性差、體質偏弱、化療治療主觀抗拒性強的患者可作為臨床參考。臨床醫師可在不影響腫瘤治療總體療效、不降低患者治療生存獲益的前提下，結合患者具體病情及主觀意愿靈活掌握后續化療時間。體現腫瘤診療模式個體化、人文化的發展趨勢。該方案與目前西醫學以健擇[10]、多西他賽[11]、培美曲塞[12]行維持治療的思路相似。其選藥思路多為避免與前期化療中耐藥藥物相交叉[13]，增大患者經濟負擔。與此比較此方案中醫藥鞏固治療的資源投入較少，顯示出一定優勢。更高級別的循證醫學證據需進一步行隨機對照實驗等工作予以完善。同時采用較為單純的腫瘤瘤體大小、疾病無進展時間、生存時間等指標來評判中醫藥治療腫瘤類疾病的療效亦存在一定的偏頗[14]，往后研究中當納入更多的符合中醫藥診療特色、優勢，體現中醫藥治療近期療效、遠期療效的指標，如生活質量、癥候演變及相關實驗室檢測數據等[15-16]，以獲得更為客觀，更符合臨床實際循證醫學證據。

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（2014-03-16收稿 責任編輯：洪志強）

A Clinical Retrospective Study of Patients with Late Stage Non-small Cell Lung Cancer Treating by Traditional Chinese Medicine after Two Cycles of Chemotherapy

Guan Nianbo1，2，Wang Hui1，2，Lin Hongsheng1，2
（1 Department of oncology of Guang'an men Hospital affiliated to China Academy of Chinese Medicine Science，Beijing 100053，China；2 Cancer Institute of China Academy of Chinese Medicine Science，Beijing 100053，China）

Objective：To observe the efficacy of traditional Chinese medicine in treating the advanced non-small cell lung cancer（NSCLC）after chemotherapy.Methods：A clinical retrospective analysis of the patients with advanced NSCLC was done.Main out comemeansures：：Efficacy evaluation，Time to disease progression（TTP），One year survival rate，Overall survival（OS）.Results：After four cycles of treatment，therewere62（84.9%）CR+PR+SD cases in the chemotherapy group while 62 cases（82.7%）in the Chinesemedicine treatment group，but the difference was notstatistically significant（P＝0.554）.The stratified statistics for the two groups excluding PD patients came out that themedian TTP of chemotherapy group was5.0 months and 4.0months of the Chinese medicine group with no statistically significant difference（P＝0.183）.One year survival rate of chemotherapy group was 57.5%，and it was 60.0%of Chinese medicine group，the difference was not statistically significant（0.952）.The chemotherapy group's median OS was 17 months，traditional Chinese medicine's OS was 16 months，the difference was not statistically significant（P＝0.715）.Conclusion：For the advanced NSCLC patients whose efficacy evaluation of pre-treatmentwas stable，the choice of Chinese medicine treatment would show a positive role inmaintaining tumor size and decelerating the disease progression.And the effect is not inferior to continue chemotherapy.

Non-small-cell lung cancer；Chemotherapy；Chinese medicine；Efficacy

R734.2；R256.1

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2014.04.016

國家十一五科技支撐計劃項目（編號：2006BAI04A05）

關念波，男，35歲，北京人，主治醫師，醫學博士，研究方向：中西醫結合腫瘤，電話：（010）88001192，E-mail：guanxue580＠hotmail.com

林洪生，女，63歲，北京人，主任醫師，博士生導師，博士后指導導師，中國中醫科學院首席研究員，研究方向：中西醫結合腫瘤，電話：（010）88001192，E-mail：drlinhongsheng＠163.com