清肺承氣顆粒對“大腸腑實證”所致ALI/ARDS患者的治療作用

杜 超 傅 強 崔乃強 翁 欣 余楊梓 閆麗娜 李 靜 祁 蕾

（天津市南開醫院，天津，300100）

清肺承氣顆粒對“大腸腑實證”所致ALI/ARDS患者的治療作用

杜 超 傅 強 崔乃強 翁 欣 余楊梓 閆麗娜 李 靜 祁 蕾

（天津市南開醫院，天津，300100）

目的：探討清肺承氣顆粒對“大腸腑實證”所致ALI/ARDS患者的治療作用。方法：本研究采用了全國多中心隨機雙盲對照研究模式，制定“大腸腑實證”所致ALI/ARDS患者的納入標準和排除，嚴格參照標準選取研究對象；將滿足入組排除標準的患者通過中國中醫科學院提供的中央隨機系統將患者隨機分為治療組和對照組，分別給予清肺承氣顆粒和安慰劑，觀察兩組患者的血常規、生化檢查、尿常規、便常規、L/M比值、血氣分析等，并記錄兩組患者死亡率、住院時間、住院費用等預后指標。結果：入組時，兩組患者的年齡、性別分布以及病情嚴重程度（APACHE-II評分）無統計學意義。經清肺承氣顆粒治療后，治療組患者氧和指數顯著高于對照組，而對照組患者APACHE-II評分、死亡率、住院時間、住院費用等顯著低于對照組。結論：清肺承氣顆粒治療大腸腑實證所致ALI/ARDS患者具有較好的臨床療效，不僅對今后的臨床工作具有一定的指導作用，還為“肺與大腸相表里”理論提供了實證。

清肺承氣顆粒；大腸腑實證；ALI/ARDS；治療；預后

“肺與大腸相表里”是中醫學中臟腑學說的重要基本理論之一。臟腑表里相關理論是中醫臟象學說從整體功能狀態把握和認識人體生命活動的理論。在臨床中，嚴重急腹癥與腹部大手術后均可出現大腸腑實證，可影響肺的宣發肅降功能，導致肺功能損害，甚至出現呼吸衰竭。在吳咸中院士的領導下，1995年崔乃強等[1]報告了重癥急腹癥和腹部大手術后出現的多臟器功能障礙綜合征（Multiple Organ Dysfunction Syndrome，MODS），采用通里攻下法治療獲得良好療效；1998年趙衛川、崔乃強等[2]觀察了腸內壓與腸道內毒素轉運的關系及中藥大承氣湯的影響，認識到了腸腔內壓與腸道內毒素入血關系密切，通里攻下具有一定的治療作用；1998年趙琪、崔乃強等[3]報告了通里攻下法對MODS狀態下的炎性細胞因子水平、線粒體功能與蛋白合成的影響；2000年以來，崔乃強等[4]開始觀察重癥腹內感染所致器官衰竭時炎細胞信號轉導和免疫失衡的某些規律，以及通里攻下法對其調整作用，取得了重大研究成果。孫元瑩等[5]認為腸道是人體最大的細菌、內毒素的生產地和儲存庫。在創傷和感染等應激情況下，腸道的屏障功能受到損害，大量的細菌和內毒素經過門靜脈和腸系膜進入體循環，形成腸源性內毒素經過門靜脈和腸系膜進入體循環，形成腸源性內毒素血癥和細菌移位，并激發細胞因子和其他炎性介質的連鎖反應，誘發急性呼吸窘迫綜合征（Acute Respiratory Distress Syndrome，ARDS）。總之，遵循“肺與大腸相表里”理論，我們發現大腸腑實證可導致肺損害。同時，采用通里攻下法治療此類患者，可獲得良好的臨床效果。但目前尚未發現采用通里攻下為主，結合清熱化痰治療對“大腸腑實證”所致急性肺損害（A-cute Lung Injury，ALI）/ARDS患者的治療作用。為此我們以“大腸腑實證”導致了ALI/ARDS的患者為研究對象，采用清肺承氣顆粒治療，評估該方劑對此類患者的治療作用。

1 對象和方法

1.1 病例選擇及分組 本課題采用了全國多中心的隨機雙盲對照研究模式，分設4個臨床觀察分中心（天津市南開醫院、天津醫科大學靜海醫院、大連醫科大學附屬第一醫院、江蘇省無錫市第三人民醫院），參照以下納入排除標準納入研究病例。

納入標準：1）年齡≥18歲及≤70歲的成年患者；2）具有“大腸腑實證”合并ALI/ARDS患者，符合中醫大腸腑實及喘證；3）患者的APACHEⅡ評分≥6分；4）征得患者或家屬知情同意。

排除標準：1）孕婦或哺乳期婦女、兒童；2）晚期腫瘤垂危狀態；3）患者處于瀕死狀態（估計在12 h內死亡）；4）已存在嚴重慢性臟器功能障礙；5）患者正在進行有可能干擾本研究的其他治療研究；6）由于某些原因不能堅持本治療方案。

注：大腸腑實證診斷標準（參照衛生部1993年《中藥新藥臨床研究指導原則》[6]）：身熱（體溫37.4℃以上）或潮熱，汗少或無汗或手足驟然汗出，不惡寒，口干，大便干結難行或熱結旁流，腹脹滿或腹痛拒按或繞臍痛，舌紅苔黃而干或舌紅焦黑起刺，脈沉實有力或沉數或滑數。其病機為陽明燥熱與糟粕互結。

急性肺損傷診斷標準（參照1992年歐美聯席會議推薦的診斷標準）：1）急性起病；2）低氧血癥，PaO2/FiO2≤300 mmHg；3）胸片顯示雙肺浸潤陰影；4）肺動脈嵌入壓（PAWP）≤18mmHg，或臨床除外心源性因素。

符合納入標準，并不具備排除標準中所列情況的患者進行了入組觀察。患者入組后根據中國中醫科學院數據管理課題組制定的隨機平臺對患者進行隨機分組。本實驗得到了天津市南開醫院醫學倫理審查委員會的批準。

納入患者的平均年齡為（50.82±10.44）歲，以中老年患者居多，其中男性128例，女性79例，男性顯著多于女性患者。入組時平均APACHE-II評分（10.45 ±2.37）。具體見表1。

表1 入組患者的一般情況

1.2 治療方案 對于原發病及其引發的膿毒癥的抗生素使用、液體治療、器官功能支持及外科手術等治療方案參照歐洲危重病醫學會（ESICM）、美國危重病醫學會（SCCM）和國際感染論壇（ISF）等2004年公布的《重癥膿毒癥和膿毒癥休克治療指南》[7]。治療組：以通里攻下為主，兼顧清熱化痰，具體用藥如下：大黃、枳實、厚樸、黃連、半夏、瓜蔞。對照組：采用性狀相似的安慰劑治療。給藥方式：口服、胃管、灌腸；2次/d。

1.3 觀察項目 所有患者于入選后第1、3、7、14天觀察記錄生命體征（體溫、呼吸、心率、血壓24 h內最高值）并于晨起8：00抽取外周血測定血常規、生化檢查、尿常規、便常規、L/M比值、血氣分析等指標。觀察止點為完成觀察天數，好轉或死亡。

1.4 預后 統計所有患者APACHE-II評分、住院天數、住院費用并記錄患者轉歸，計算病死率等終極指標。

1.5 統計學方法 應用SPSS 16.0統計軟件，計量資料采用均數±標準差（±s）表示，正態分布的計量資料兩兩比較采用配對t檢驗，計數數據采用率或構成比表示，組間比較使用卡方χ2檢驗，組內比較采用Wilcoxon檢驗，以P＜0.05為顯著性差異標準。

2 結果

2.1 一般情況 本研究中納入“大腸腑實證”所致ALI/ARDS患者207例，其中治療組103例，對照組104例。治療組的平均年齡為（50.32±9.94）歲，對照組平均年齡為（51.31±10.94）歲。入組時治療組APACHE-II評分為1（0.71±2.40），對照組為（10.19 ±2.33），經組間比較兩組患者年齡及APACHE-II評分無統計學意義（P＞0.05）。兩組患者男女比例亦無統計學意義。兩組患者的一般情況見表2、圖1與圖2。

表2 兩組患者的一般情況分析（±s）

表2 兩組患者的一般情況分析（±s）

評分男女比例對照組組別例數年齡（歲）APACHEⅡ104 51.31±10.94 10.19±2.33 62/42治療組103 50.32±9.94 10.71±2.40 66/37

圖1 兩組患者入組時的年齡比較

圖2 兩組患者入組時APACHE-II評分比較

2.2 兩組患者的APACHE-II評分比較 入組時，兩組患者APACHE-II評分無統計學意義。入組后，經治療兩組患者總體病情嚴重程度均呈下降趨勢，但治療組患者下降速度顯著高于對照組。治療組患者從第3天開始，APACHE-II評分顯著低于對照組。詳見表3和圖3。

表3 兩組患者APACHE-II評分的比較（±s）

表3 兩組患者APACHE-II評分的比較（±s）

注：與對照組比較，*P＜0.05，與對照組比較，**P＜0.01。

分組例數第1天第3天第7天第14天對照組104 13.95±7.06 13.23±6.55 11.23±7.62 8.16±7.08治療組103 13.70±9.25 9.97±6.26*6.70±5.74**4.09±6.17**

圖3 兩組患者APACHE-II評分的比較

2.3 兩組患者的肺功能差異 在肺功能方面，本課題以血氣分析指標進行研究。通過動脈血氧分壓與吸氧濃度的比值（氧合指數）綜合判斷大腸腑實證患者肺功能的受累情況，而且該指標也是診斷ALI/ARDS的關鍵指標，通過分析我們發現，兩組患者入組時氧合指數無統計學意義，同時隨時間進展，兩組患者氧合指數均有恢復趨勢，但對照組患者氧合指數的恢復速度遠低于治療組，致使對照組患者第3天與第7天的氧合指數顯著低于治療組。具體見表4與圖4。

表4 兩組患者氧合指數的變化（±s）

表4 兩組患者氧合指數的變化（±s）

注：與對照組比較，*P＜0.05，與對照組比較，**P＜0.01。

分組例數第1天第3天第7天對照組104 220.00±52.39 236.94±77.69246.06±82.75治療組103 213.22±50.19 279.94±91.78*312.00±102.57**

圖4 兩組患者不同時間點氧合指數的變化

2.4 兩組患者的預后比較 患者入組后采用隨機雙盲法進行研究，統計結果表明，治療組患者病死率為5.87%，而對照組為12.5%，治療組顯著低于對照組，差異具有統計學意義（P＜0.05）。此外，治療組患者的住院天數和住院費用也顯著低于對照組（P＜0.05）。具體見表5與圖5、圖6。

表5 兩組患者的預后分析

圖5 治療組的病死率

圖6 對照組的死亡率

3 討論

3.1 “肺與大腸相表里”由腸及肺的理論基礎 肺與大腸的相互關系，不僅通過經脈的絡屬得以體現，同時在生理、病理上形成了一種密不可分的依賴關系，而且在長期的臨床實踐中得到充分證實。目前研究主要集中于肺與大腸的同源性，活性物質的特異性，調控機制如何發揮作用等方面。此外部分研究還闡明了通過通里攻下治療肺部疾病，進一步證實了肺與大腸的表里相關關系[8]。在“肺與大腸相表里”的現代研究中，部分專家認為將肺對應于現代解剖之肺，大腸對應于整個腸道，“肺與大腸相表里”實為“肺與腸道相表里”是不準確的。應該著眼于中醫學的整體觀念，重視臟腑的生理和病理方面，并以此為切入點進行研究，否則將有悖于中醫學的基本理念[9]。

早在上世紀50年代，人們開始認識到腸內毒素進入體內，當肝解毒功能降低時，可能是膿毒癥不可逆性休克的重要發病機制之一。直至上世紀80年代，開始重新審視休克中的腸細菌移位，當時研究焦點主要集中在門靜脈，多數學者認為這應該是腸內毒素及細菌的主要運輸途徑。1991年，Moore等[10]的研究發現在嚴重創傷、感染的MOF患者門靜脈血中并未檢出細菌或內毒素，據此對這一假說提出了疑問。1998年，Magotti等[11]使用休克大鼠復蘇后的腸淋巴液和門靜脈血清培養人臍靜脈內皮細胞（HUVECs），結果證實腸淋巴液對內皮細胞有毒性作用，相反門靜脈血清則未出現此類作用。由此可見，淋巴可能是腸細菌及內毒素的潛在運輸途徑，從而引發了人們對腸系膜淋巴循環特點的關注。近年來的研究結果也表明腸淋巴作為一種物質的轉移途徑可能參與了疾病的發生與發展。Deitch等[12]在失血性休克大鼠的腸淋巴液中發現了對肺泡上皮細胞具有毒性作用的是分子量大于100 kD的體液物質，證明了腸淋巴液對肺泡上皮細胞具有顯著的毒性作用。Charles等[13]人提出腸淋巴液在創傷的早期，可能具有快速轉運各種炎性介質與細胞毒性物質的作用。由此腸淋巴途徑假說產生：腸道是全身感染或MODS的重要根源，在機體遭受到創傷打擊時，腸道首先表現的是激發炎癥介質和細胞因子的級聯反應，即腸道和腸道相關淋巴組織產生細胞因子和其他炎性介質，同時體現為腸屏障的損傷，然后它的進一步傳播過程可能并非主要通過傳統概念上的門脈系統，而是通過腸淋巴途徑，即炎癥介質或細菌毒素通過腸道淋巴系統進入腸系膜淋巴管，匯集到乳糜管再經胸導管進入體循環，引起肺損傷和MODS。

3.2 “肺與大腸相表里”由腸及肺的古代理論研究通過古文獻研究中發現，肺與大腸通過經脈聯系，構成臟腑陰陽表里兩經的絡屬關系，一陰一陽表里相對，其相互關系可用如下特點概括：第一，肺主宣發是大腸得以濡潤的基礎，使大腸不致燥氣太過而便秘，猶如“河道不枯，舟能行之”，大便自然暢通無阻，順利導下。第二，肺主肅降是大腸傳道功能的動力，魄門為肺氣下通之門戶，故可為“肺上竅開于鼻，下施于魄門”。第三，肺主通調，是大腸主燥氣之條件，即肺通過促進水液代謝和維持水液平衡之作用，使大腸水分不致過多，以保證大腸的“燥化”功能。第四，發生病變時，肺與大腸可互傳，即臟病及腑，腑病亦可及臟。

《黃帝內經·靈樞》云：“肺合大腸，大腸者，傳導之腑”，率先提出肺與大腸的表里關系，以及大腸腑的功能[14]。《素問·咳論》曰：“肺咳不已，則大腸受之。大腸咳狀，咳而遺矢”，表明了肺與大腸不僅在生理方面密切相關，而且在病理上也存在相互影響和傳變關系，肺病日久可以影響大腸的功能[8]。《靈樞·四時氣》：“腹中常鳴，氣上沖胸，喘不能久立，邪在大腸”，首先指出大腸病變可上累及于肺，出現喘不能久立的癥狀[14]。在經絡循行方面，《靈樞·經脈篇》：“手太陰之脈，起于中焦，下絡大腸，上膈屬肺”“大腸手陽明之脈，……絡肺，下膈屬大腸”，從經脈循行方面說明了肺與大腸的密切絡屬關系，手太陰肺經屬肺絡大腸，手陽明大腸經屬大腸絡肺，一臟一腑，一陰一陽，有經脈互相絡屬構成表里關系，主要表現在生理上互相配合，即肺氣肅降正常，有助于大腸的傳導，大腸傳導功能正常，有助于肺氣肅降順暢而呼吸勻調[9]。《黃帝內經靈樞集注·卷五》：“大腸為肺之腑而主大便，邪痹于大腸，故上則為氣喘爭。故大腸之病，亦能上逆而反遺于肺。”若大腸實熱便秘，腑氣不通，可影響肺氣肅降而咳喘胸滿[17]。

總之無論是現代研究，抑或是中醫古文獻研究均可證實“肺與大腸相表里”是十分客觀的。在本研究中，我們以大腸腑實證所致肺損傷患者為研究對象，采用以通里攻下為主，肺腸同治的清肺承氣顆粒治療，可顯著減輕此類患者的肺損害與病情嚴重程度，并可改善此類患者的預后。通過對比發現，本研究較為系統和具體，為進一步闡釋“肺與大腸相表里”這一中醫理論打下了基礎。

4 結論

“肺與大腸相表里”是中醫學一個古老和關鍵的理論，在臨床實踐中不斷指導著中醫師的臨床診療工作，還為中醫理論的不斷發展發揮了重要作用。在我們的研究中，我們發現清肺承氣顆粒治療大腸腑實證所致急性肺損傷患者，可顯著提高患者的氧和指數，減輕患者的病情嚴重程度，降低患者的病死率，縮短患者的住院時間，降低患者的住院費用。為今后此類患者的進一步治療具有一定的指導作用。

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（2014-03-11收稿 責任編輯：洪志強）

Effect of Qingfeichengqi Granules on Bowel Repletion Induced ALI/ARDS

Du Chao，Fu Qiang，CuiNaiqiang，Wen Xin，Yu Yangzi，Yan Lina，Li Jing，Qi Lei
（Nankai Hospital of Tianjin，Tianjin 300100，China）

Objective：To explore effect of Qingfeichengqigranules on bowel repletion induced ALI/ARD.Methods：A random，double blinded andmulti-center control studywas conducted with strict recruitment criteria.Patientswere randomly divided into treatmentgroup and control group，respectively given Qingfeichengqi granules and placebo.The indicators including blood routine examination，biochemical test，routine urine test，stool test，L/M ratio，blood gas analysiswere observed，and prognosis index such asmortality，hospitalization time and expenseswere recorded.Results：The baselinesofpatients before treatment in terms of age，sex distribution，and APACHE-IIscore were not significantly different between the two groups.After the treatment，the oxygen index of patients in treatment group was significantly higher than that of the control group.The APACHE-II score，prognosis index such asmortality，hospitalization time and expenses weremuch lower in the treatment group.Conclusion：Qingfeichegnqi granules has satisfactory therapeutic effect in treating bowel repletion induced ALI/ARDS，which not only plays an instructive part for future clinical practice，but also provides evidence to support the theory of“exterior-interior relation of lung and large intestine”.

Qingfeichengqigranules；Bowel repletion；ALI/ARDS；Treatment；Prognosis

R221；R256.1

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2014.04.002

國家973計劃““肺與大腸相表里”臟腑相關理論的應用基礎研究第三分課題基于大腸腑實證腸黏膜屏障損傷與肺ALI/ARDS發生相關性的肺與大腸相表里相關研究”（編號：2009CB522703）

傅強，天津市河北區中山路1號，天津市第四中心醫院，E-mail：fq＠medmail.com.cn