國內外“超說明書用藥”的狀況與分析

劉士敬 李建宇

（解放軍302醫院,北京100039）

國內外“超說明書用藥”的狀況與分析

劉士敬 李建宇

（解放軍302醫院,北京100039）

臨床68例有效病案證實：診病時凡望診發現上唇人中右側出現單發丘、皰疹的女性患者予以瀉右手厥陰內關穴,其相應病癥均可得到明顯緩解。究其原因：上唇人中右側單發丘、皰疹是心火客邪留滯陽明經脈的外在表現。而陽明經脈邪氣實,又可引起邪氣在三陽經脈的傳變,因此,根據其傳變規律采取相應的措施就可達到“治未病”的目的。

超說明書用藥;用藥條件;用藥規程

美國醫院藥師協會將“超說明書用藥”定義為：適應證、給藥方法或劑量在美國食品藥品管理局批準的藥品說明書之外的用法。包括年齡、給藥劑量、適應人群、適應證或給藥途徑等與藥品說明書中的用法不同的情況,又稱超范圍用藥、藥品未注冊用藥或藥品說明書之外的用法。近年來在藥品的臨床使用過程中,醫務人員經常面臨著治療藥物說明書標注的內容與患者病情不一致且該病情經臨床實踐表明可以使用或替代使用該藥物治療的情況,故而產生了醫務人員超出藥品說明書范圍使用藥物的問題。

1 超說明書用藥現狀

藥物治療中超說明書用藥是非常普遍的現象,在普通成人用藥中占到7.5%～40%;由于藥品注冊時臨床研究資料的局限性,當面對孕婦、兒童等特殊用藥對象時這種情況更為常見,有統計表明在住院兒科患者中高達50%～90%。在一項針對歐洲5國兒科病房的調查中發現,46%的處方中存在超說明書用藥的情況;而在另一項研究中,調查了美國31家兒童醫院355 000名住院兒童,發現超過79%的兒童至少有過一個超說明書用藥。在孕婦中,一項對英國利物浦婦產科醫院17 000張產前處方的連續抽樣調查顯示,75%的處方存在超說明書用藥的情況,其中絕大多數被認為是安全的,涉及的藥物如：倍他米松（預防新生兒呼吸窘迫綜合征）、琥乙紅霉素（預防胎膜早破所致絨毛膜羊膜炎）、硫酸鎂（用于子癇）。目前我國尚缺乏設計嚴密的調查性研究數據,但從現行醫療體制對醫師處方行為的約束力和藥師在處方審核與藥物治療中的作用看,我國超說明書用藥的情況應該更為突出。張伶俐對華西第二醫院2010年兒科住院患兒超說明書情況進行調查,發現98%的住院患兒發生過超說明書用藥,78.96%的用藥醫囑為超說明書用藥,超說明書用藥發生率高于國內外研究（最高達71%）。

由于臨床醫學是一門實踐科學,療效是檢驗醫學的唯一標準。隨著醫學的發展,超說明書用藥本身就是醫學探索的一種形式。事實上,很多“老藥新用”,就是由臨床醫生率先大膽實踐,經過系統性的臨床驗證,最終才得到批準的。藥品說明書滯后于臨床實踐,無法完全匹配實踐經驗總結得來的治療方法成為不可爭議的事實。實際上,不少藥物的超說明書使用是有科學依據的。“藥品說明書之外的用法”或許可能代表著最新的醫療科技水平,是難治性疾病新療法的新機會和新途徑。

雖然大多數超說明書用藥是安全的,但是由于沒有大量臨床研究數據支持,也沒有獲得監管部門批準,因此就必然存在一定的風險。在FDA網站上公布的安全性信息方面,幾乎每個月都有藥物超說明書使用風險的安全性通告。例如,2012年7月份,FDA就公布了抗瘧疾藥——硫酸奎寧超說明書使用治療夜間抽搐引起血液病風險的安全警告。

2 超說明書用藥條件

對醫生而言,適用和使用“超說明書用藥”必須滿足一定的條件,不是科學性、社會性和對患者好就可以大膽使用的。目前認為“超說明書用藥”必須符合以下3方面的條件。

2.1 善良的主觀意愿 雖對醫生而言,選擇“超說明書用藥”主觀上是出于對患者病情需要,是為患者好,能讓代表更先進科學技術的藥物治療患者,但主觀愿望不能違反法規的規定,一旦對患者造成不良損害后果,難免將面臨著承擔法律責任的風險。除非符合特定的要求,當前在我國“超說明書用藥”,可能作為違法用藥行為而得不到法律保護。

2.2 須獲得醫院批準和行政許可 當前至少可有兩條法定途徑實現“超說明書用藥”：一是《執業醫師法》第26條第二款規定的“實驗性臨床醫療”;二是《藥品臨床試驗管理辦法》中的“藥品臨床試驗”。

2.3 患者及家屬的知情同意 在適用和使用“超說明書用藥”時,應當根據《侵權責任法》中關于“說明”的要求,履行對“超說明書用藥”的治療步驟、預后情況、可能出現的危險和替代方案等向患者及近親屬如實說明。

2.4 風險認識及評估 法律對藥品缺陷的責任認定是采取嚴格責任原則,《侵權責任法》第五十九條規定：“因藥品、消毒藥劑、醫療器械的缺陷,或者輸入不合格的血液造成患者損害的,患者可以向生產者或者血液提供機構請求賠償,也可以向醫療機構請求賠償。患者向醫療機構請求賠償的,醫療機構賠償后,有權向負有責任的生產者或者血液提供機構追償。”在本條中,如果藥品存在缺陷,患者使用藥品后有損害,那么,患者可按嚴格責任原則要求,選擇醫院先承擔侵權法律責任。這對醫院來說是有很大風險的。

3 超說明書用藥相關立法與法律責任

藥品說明書是藥品生產企業提供的,經國家藥品監督管理部門批準的包含藥品安全性、有效性等重要科學數據、結論和信息,用以指導安全、合理使用藥品的技術性資料,是判斷用藥行為是否得當最具法律效力的依據。

目前,全球有與超說明書用藥相關立法的國家僅7個,其中3個（美國、新西蘭、印度）在法律層面明確規定是否允許超說明書用藥;其余國家（德國、荷蘭、意大利、日本）因其法律中未明確禁止超說明書用藥,且有對超說明書用藥的相關規范,故視其允許超說明書用藥。該7國立法中涉及超說明書用藥重點闡述“超說明書用藥前提（倫理原則）及規程”和“允許超說明書用藥國家積極重視超說明書用藥的合理性判定及操作規范”。該7國中印度是唯一禁止超說明書用藥的國家,但是否應禁止超說明用藥,印度國內存在較大爭議。印度醫學會和印度產科與婦科醫師聯盟支持允許具有科學依據的超說明書用藥。反對意見則認為：超說明書用藥會導致藥品濫用、增加耐藥及藥物不良事件發生、甚至可造成患者死亡;由于印度患者受教育程度普遍偏低,知情同意難以實施,故西方國家允許超說明書用藥的做法在印度不可行。

4 超說明書用藥規程

共10個國家的法律、政府指導性/工作性文件及學術組織指南/建議提及超說明書用藥操作流程的規范問題。其中英國與美國規程最詳盡,主要包含5項內容。

4.1 相關信息與證據 美國FDA、ASHP,英國HMRA,德國聯邦藥品法,荷蘭MEB及中國廣東省藥學會等均指出：醫生超說明書用藥時,應當掌握科學、全面的醫學證據。此外,對于研究性超說明書用藥,意大利Decree Law規定：有長期嚴重不良預后、影響生活質量且目前尚無藥物治療的疾病,允許使用試驗性藥品,但需要獲得有效性證據。日本厚生省文件指出：超說明書用藥可以國外實例及國外藥品說明書或相關政府機構發布的最新藥品安全性信息為依據。為使醫師及時有效獲取相關信息,美國有人建議設立負責藥品信息的獨立機構,以跟蹤超說明書用藥的研究及藥品說明書的更新。

4.2 患者知情同意 9個國家的指南或建議提及超說明書用藥應經“患者知情同意”。其中,澳大利亞（NSW TAG）2003年和2006年發布的2部關于超說明書用藥的建議就“患者知情同意”做出詳細規定：①建議根據支持超說明書用藥的證據級別,實施不同的知情同意。②當有高質量證據支持藥品的超說明書用法時,遵循治療同意書的流程,實施一般知情同意（usual consent to therapy）。③當無高質量證據支持時,實施書面知情同意應當單獨的評價藥物潛在利益和風險,并獲得“特殊使用”同意,即應按照研究性計劃書的流程獲得醫院倫理委員會的批準,同時簽署書面的知情同意。④除上述兩種情況外,當醫院特意為某一患者進口一種藥品時,需簽署書面知情同意。

4.3 經倫理委員會或（和）藥事管理委員會批準 僅美、英、中三國提及在超說明書用藥過程中需經倫理委員會或（和）藥事管理委員會批準。其中,美國FDA規定僅適用于研究性用藥,治療性使用的超說明書用藥無需向倫理委員會提交申請。中國廣東省藥學會“藥品未注冊用法專家共識”中對超說明書用藥需經倫理委員會批準的規定,僅為建議而非強制規定。

4.4 記錄超說明書用藥原因及療效 美、英、德三國明確規定,應記錄超說明書用藥的原因及療效。

4.5 監測超說明書用藥不良反應 目前,共有4國明確提出應監測超說明書用藥過程中的不良反應,但僅3國明確職能機構,僅2國明確監測機制。提示：雖部分國家已就超說明書用藥中不良反應的必要性監測達成共識,但目前的監測機制尚待完善。

5 結論

超說明書用藥具有其合理性與必要性。為保障患者用藥安全,同時規避醫療機構和醫務人員的執業風險,我國需盡快出臺相應措施,以規范超說明書用藥行為。結合本研究結果,建議我國制訂超說明用藥政策時：①制訂超說明書用藥相關規范,應以“保護患者得到當前最佳治療的權利”為基本出發點;②明確超說明用藥的合法性及法律責任;③明確具有超說明書用藥處方權的人員范圍;④從醫療機構與醫藥企業兩方面,制訂超說明用藥規范;⑤相關專業學術組織應積極參與并起到重要作用,可通過制訂權威的藥物治療信息手冊,提供判斷超說明書用藥合理性的技術支持;⑥應通過院校畢業后繼續教育及媒體立體宣傳合理規范安全用藥知識和證據,培養合理、安全、規范用藥文化,以滿足不斷變化的患者需求。

10.3969/j.issn.1672-2779.2014.01.091

1672-2779（2014）-01-142-02

??吳義紅 本文校對：羅生強

2013-11-24）