急性腦梗死合并阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者頸動脈內-中膜厚度及血清基質金屬蛋白酶9水平變化

趙慧新，趙會媛，閆 奕，張杏紅

表1 兩組一般資料比較

注：ACI=急性腦梗死，TC=總膽固醇，TG=三酰甘油；*為χ2值

打鼾的危害越來越受到重視，阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome，OSAHS)表現為睡眠時打鼾，反復出現呼吸暫停和呼吸表淺。OSAHS可能是腦血管病的獨立危險因素[1]，已漸成共識，但具體機制不明確，可能與炎癥有關。動脈粥樣硬化也與炎癥關系密切[2]，且為腦梗死重要病理基礎，故本研究重點探討急性腦梗死(acute cerebral infarction，ACI)合并OSAHS患者頸動脈內-中膜厚度(IMT)及頸動脈粥樣硬化與炎性因子基質金屬蛋白酶9(MMP-9)水平的變化，尋找ACI與OSAHS之間的聯系，以期達到及早防治ACI的目的。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2012年1月—2013年6月河北大學附屬醫院住院的ACI患者，均符合第四屆全國腦血管病學術會議制訂的腦梗死的診斷標準，行多導睡眠圖(PSG)確診合并OSAHS的患者36例為ACI合并OSAHS組，其中男30例，女6例；年齡35～63歲，平均(48.2±6.3)歲；ACI病程1～7 d；OSAHS病程3～15年。另選擇同時期經PSG排除OSAHS的ACI患者39例為單純ACI組，其中男32例，女7例；年齡37～64歲，平均(49.2±6.9)歲；ACI病程1～7 d。兩組患者均排除嚴重心肝腎疾病、急性炎癥、創傷、惡性腫瘤、慢性阻塞性肺疾病、甲狀腺疾病等。兩組患者性別、年齡、ACI病程、體質指數、高血壓、血脂、糖尿病、吸煙率比較，差異均無統計學意義(P>0.05，見表1)。

1.2 方法

1.2.1 PSG監測 采用第一屆全國睡眠學術會議標準：呼吸暫停低通氣指數(apnea-hypopnea index，AHI)指平均每小時呼吸暫停次數+低通氣次數；睡眠呼吸暫停指7 h睡眠中，呼吸暫停反復發作30次以上或AHI≥5次/h。監測當日禁鎮靜劑、咖啡及煙酒，采用澳大利亞Compumedics公司的E系列多導睡眠監測儀在安靜的呼吸內科睡眠監測室，患者于舒適狀態下進行PSG監測，連續監測7～8 h，同步記錄以下指標：口鼻氣流、胸腹式呼吸動度、血壓、x脈搏、指脈氧，并記錄心電圖、腦電圖、眼動圖等。睡眠分析軟件分析后，再人工判讀校正。ACI合并OSAHS組患者根據AHI分為輕度組(5次/h≤AHI<15次/h)、中度組(15次/h≤AHI<30次/h)、重度組(AHI≥30次/h)。

1.2.2 頸動脈IMT檢測 采用美國GEV7彩色多普勒超聲診斷儀檢測雙側頸總動脈、頸內動脈，IMT<1.1 mm為正常，1.1～1.2 mm為增厚，≥1.3 mm為斑塊形成。

1.2.3 MMP-9水平檢測 患者于入院后次日清晨抽取空腹肘靜脈血3 ml，應用酶聯免疫吸附試驗(ELISA)法測定血清MMP-9水平。MMP-9試劑盒購于河北博海生物工程有限公司，嚴格按說明書操作。

2 結果

2.1 兩組患者頸動脈IMT及血清MMP-9水平比較 ACI合并OSAHS組患者頸動脈IMT及血清MMP-9水平均高于單純ACI組，差異有統計學意義(P<0.05，見表2)。

2.2 ACI合并OSAHS組患者頸動脈IMT與血清MMP-9水平相關性 ACI合并OSAHS組患者頸動脈IMT與血清MMP-9呈正相關(r=0.582，P=0.000，見圖1)。

2.3 不同程度ACI合并OSAHS組患者頸動脈IMT及血清MMP-9水平比較 ACI合并OSAHS患者輕度組10例、中度組13例、重度組13例，3組患者頸動脈IMT及血清MMP-9水平比較，差異有統計學意義(P<0.05)；其中中度組和重度組頸動脈IMT及血清MMP-9水平高于輕度組，差異有統計學意義(P<0.05，見表3)。

3 討論

腦梗死為非單一確定因素所致疾病，危險因素包括吸煙、高血壓、高血糖、高血脂等，近年研究提示OSAHS是重要危險因素之一，并已漸成共識，但OSAHS引起腦梗死的具體機制尚不清楚。目前，動脈粥樣硬化被公認為腦梗死的重要病理基礎，研究證實其為炎癥性疾病，結合以往有關OSAHS的研究也顯示與炎癥關系密切，提示炎癥可能是OSAHS引起腦梗死的重要機制之一[3-4]。

Table2 Comparison of carotid IMT and serum MMP-9 between the two groups

組別例數IMT(mm)MMP-9(mg/L)單純ACI組391.08±0.1820.33±2.67ACI合并OSAHS組361.32±0.1922.39±2.88t值5.5883.208P值0.0000.002

注：IMT=內-中膜厚度，MMP-9=基質金屬蛋白酶9

圖1 ACI合并OSAHS組患者頸動脈IMT與血清MMP-9水平的散點圖

Figure1 Scatter plot of the carotid IMT and serum MMP-9 in the ACI patients combined with OSAHS

Table3 Comparison of carotid IMT and serum MMP-9 among the mild,moderate and severe groups of ACI combined with OSAHS patients

組別例數IMT(mm)MMP-9(mg/L)輕度組101.15±0.15 19.70±1.83 中度組131.35±0.13*21.54±2.02*重度組131.42±0.18*25.31±1.25*F值8.55532.370P值0.0010.000

注：與輕度組比較，*P<0.05

既往已有較多報道有關OSAHS與高血壓[5]、冠心病[6-8]、糖尿病[9]的文獻，相對OSAHS與腦梗死的文獻較少，且主要報道腦梗死合并OSAHS患者的治療以及OSAHS對腦梗死病情進展、認知功能及預后的影響[10-11]。少數文獻研究腦梗死合并OSAHS患者血清炎性因子如白介素(IL)-6、腫瘤壞死因子α(TNF-α)等的改變，極少有關于OSAHS與動脈粥樣硬化關系的文獻。本研究對ACI合并OSAHS患者的動脈粥樣硬化程度、血清MMP-9水平及二者關系進行了研究，由于頸動脈IMT反映動脈粥樣硬化程度，故選取該指標進行檢測。通過檢測ACI合并OSAHS組患者頸動脈IMT與血清MMP-9水平，探討兩者之間的關系，尋找OSAHS與ACI之間可能的聯系。本研究結果顯示ACI合并OSAHS組患者頸動脈IMT及血清MMP-9水平均高于單純ACI組，且頸動脈IMT與血清MMP-9水平呈正相關。

近年研究顯示,OSAHS患者存在動脈粥樣硬化，且頸動脈IMT與病情嚴重程度和低氧密切相關[12]。目前,動脈粥樣硬化已是公認的炎癥性疾病，炎性因子在其形成發展過程中起重要的作用，促使動脈粥樣硬化的發生、發展。而OSAHS主要臨床表現為睡眠中反復出現呼吸暫停和呼吸表淺，造成患者體內低氧血癥及高碳酸血癥，類似于缺血/再灌注損傷，可引起炎性反應及炎性因子的釋放，故推測OSAHS與動脈粥樣硬化之間，炎性因子起重要的橋梁作用。

MMP-9是含有鈣和鋅離子的水解蛋白酶，由腦血管內皮細胞合成的，屬于基質金屬蛋白酶家族中最重要的一員，參與炎性反應，正常情況下MMP-9處于低表達狀態。OSAHS患者體內反復缺氧再氧合過程使活性氧持續和過量表達，而活性氧是促使基質金屬蛋白酶增加的原因。當MMP-9酶原被激活后，通過降解細胞外基質，從而破壞血管基底膜，引起基底膜破裂；由于MMP-9可降解幾乎所有的細胞外基質，故MMP-9表達升高也造成粥樣斑塊的膠原纖維和結締組織降解增多，使纖維帽處于不穩定狀態，易致斑塊脫落。MMP-9促使動脈粥樣硬化斑塊不穩定，導致腦梗死事件的發生。以往研究顯示MMP-9在腦梗死患者體內表達與病程有關[13-14]，故本研究選取發病1周內的ACI患者為研究對象。

本研究結果顯示，ACI合并OSAHS患者頸動脈粥樣硬化程度更重、MMP-9水平更高，且頸動脈IMT與血清MMP-9呈正相關，由于MMP-9是重要的炎性標記物之一，IMT反映動脈粥樣硬化程度，故提示動脈粥樣硬化程度與炎癥水平相關。由于AHI反映呼吸暫停嚴重程度，且有研究結果表明AHI越高腦梗死的發病率越高，進一步分析本研究中ACI合并OSAHS組患者，發現AHI越高即呼吸暫停越嚴重的患者血清MMP-9水平越高，且動脈粥樣硬化程度越重。提示OSAHS可能通過炎性因子途徑促進動脈粥樣硬化的發生發展，從而導致ACI事件的發生。因此臨床上應重視打鼾，必要時進一步明確診斷有無OSAHS可能，及早干預治療，以減少ACI事件發生。但本研究選取的樣本量及炎性因子指標較少，今后需增加樣本量及炎性因子指標，進一步深入研究OSAHS與ACI之間的聯系，以期及早預防及治療腦梗死。

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